胺碘酮致甲状腺功能异常的研究

王小菡，刘云兵

（1.川北医学院临床医学系，四川南充 637100；2.绵阳市中心医院心脏电生理中心，四川绵阳 621000）

20世纪60年代胺碘酮作为一种抗心绞痛药物问世，随后研究发现胺碘酮可有效抗心律失常[1]。当心动过速时，胺碘酮通过抑制K+通道，延长心肌动作电位时程及有效不应期来终止心动过速。另外，胺碘酮能非特异性阻断α和β受体，扩张冠状动脉与外周动脉，有效增加心脏供血与降低外周阻力，是目前公认的能有效降低心肌梗死患者病死率的药物。胺碘酮在治疗心律失常方面有明显疗效，但也有许多不良作用，可能累及皮肤、眼、肺、肝等[2]。研究发现，约20%的患者使用胺碘酮后会出现甲状腺功能异常[3]。甲状腺功能异常往往起病隐匿，症状轻微，导致不能被及时发现予以干预，因而临床上使用胺碘酮应增加对甲状腺功能的监测。本文将从胺碘酮致甲状腺功能异常的具体机制、临床分类、后续诊疗等方面进行综述。

1 胺碘酮导致甲状腺功能异常的发病机制

1.1 碘过量效应 胺碘酮是一种苯并呋喃的碘化衍生物，结构与甲状腺激素相似。胺碘酮具有亲脂性，常存在于脂肪等组织中，半衰期较长，在50～100 d。胺碘酮在CYP3A酶的作用下经氨基生物转化生成去乙基胺碘酮(DEA)，具有更长的半衰期，并在组织器官中积累。每200 mg胺碘酮含有75 mg有机碘，随后在体内代谢成6 mg的有机碘，远远超过了正常人每日碘摄入量（0.15～0.30 mg），导致碘过量[4]。

在生理状态下，当出现碘过量时，过量的碘竞争性抑制过氧化酶的活性并且抑制甲状腺滤泡内溶酶体的释放，减少酪氨酸碘化，抑制甲状腺激素的合成和释放，从而降低甲状腺激素的水平，即Wolff-Chaikoff效应。然而这种效应是暂时的，多数机体很快适应使得甲状腺激素代谢维持正常，促使血清三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)和促甲状腺激素(TSH)值恢复基线值[5]。这种现象称为Wolff-Chaikoff效应的逃逸现象。当机体碘的有机化和激素合成未能恢复时，T3、T4持续性减少，容易引起甲状腺功能减退。此外，人体摄入过量的碘会导致甲状腺激素合成的增加，即Jod-Basedow效应。在潜在甲状腺自主结节或潜在Graves病患者中，尤其生活在碘缺乏地区的患者中，暴露于过量碘环境可能发生甲状腺功能亢进。

1.2 内在药物效应 胺碘酮主要通过以下3种方式影响甲状腺功能：①细胞毒性作用；②抑制脱碘酶活性；③抑制T3与其核受体结合[6]。

1.2.1 细胞毒性作用 多项研究证实胺碘酮及DEA对甲状腺有直接的、剂量依赖性的细胞毒性作用，DEA对甲状腺的细胞毒性甚至比胺碘酮更大。此外，研究发现胺碘酮可以通过破坏包涵体、明显扩张的内质网等亚细胞器功能引起甲状腺结构的明显扭曲和细胞凋亡、坏死等，对甲状腺有直接毒性作用，进而导致慢性甲状腺炎。

1.2.2 抑制脱碘酶活性 在肝脏、肾脏等外周组织中，T4在5'-脱碘酶作用下脱碘生成T3。然而，胺碘酮可以作为甲状腺激素类似物抑制促甲状腺激素释放激素和脱碘酶的活性，抑制T4向T3的脱碘转化过程[7]，导致低T3综合征的发生，这给心脏病患者维持正常的心脏收缩功能带来潜在的风险和挑战。

1.2.3 抑制T3与其核受体结合 胺碘酮和DEA的化学结构与T3非常相似，抑制T3与其核受体结合，从而降低甲状腺激素相关基因的表达和甲状腺激素作用的发挥，见表1。

表1 胺碘酮引起甲状腺功能异常机制

胺碘酮在上述机制的作用下影响甲状腺激素的代谢，引起甲状腺功能异常，包括胺碘酮引起的甲状腺功能减退症（amiodarone-induced hypothyroidism，AIH）、胺碘酮引起的甲状腺功能亢进症（amiodarone-induced thyrotoxicosis，AIT）。AIT又可以分为两种亚型，即1型AIT和2型AIT。另外，AIT可能存在“混合”形式，即小部分患者可能同时具有以上两种亚型的特征[8]。

2 胺碘酮引起的甲状腺功能减退症（AIH）

AIH常发生在甲状腺功能正常或潜在甲状腺功能异常的患者中[9]。流行病学研究发现，碘的摄入量的不同也会引起AIH发病率的差异。在碘摄入量充足的地区（如马萨诸塞州伍斯特），AIH发生率为22%；相反，在碘摄入量较低的地区与国家（如意大利西托斯卡纳）AIH的发生率仅为5%。除了碘摄入量，年龄、性别、桥本氏甲状腺炎、产生甲状腺自身抗体等也是AIH的危险因素。其中桥本氏甲状腺炎是AIH发展和持续的最常见的危险因素，加上女性桥本氏甲状腺炎的发病率是男性的7倍左右，使得女性AIH的发生率也明显高于男性[10]。AIH的临床表现与因其他原因引起的甲状腺功能减退临床表现无明显差异，包括畏寒、皮肤干燥、疲劳、动作迟缓、注意力不集中等。

3 胺碘酮引起的甲状腺功能亢进症(AIT)

与大多数甲亢症状类似，胺碘酮也能引起心悸、出汗增多、体重减轻、手指震颤等典型症状。研究发现，AIT好发于老年人，临床表现往往呈非典型，如食欲减退和抑郁状态等，而且男性的发病率更高，约是女性的3倍左右[11]。两种AIT的临床表现相似，但是发生机制不同，因此临床上需要进行鉴别诊断再对症治疗。1型AIT常发生在既往有甲状腺基础疾病的患者，如结节性甲状腺肿、Graves病，特别是当患者平时碘的摄入量较低时或居住在碘缺乏地区时，使用胺碘酮后使机体处于碘过量状态从而诱导甲状腺激素合成和释放过量，引起甲亢的发生。2型AIT较1型AIT更为常见，约有90%的AIT为2型AIT。与1型AIT不同的是，2型AIT在碘摄入量充足的地区更为普遍，且常发生在无潜在甲状腺疾病的个体中[12]。2型AIT是一种破坏性甲状腺炎，主要是由于胺碘酮的直接毒性引起甲状腺滤泡细胞受损，使甲状腺激素大量释放。

尽管AIT各亚型临床症状相似，但仍需要对两种亚型AIT进行鉴别诊断，并予以不同的治疗方案。目前常用的鉴别诊断方法如表2所示。

1型AIT常发生于既往有甲状腺基础疾病的患者，可以通过回顾病史及利用甲状腺超声和甲状腺彩色血流多普勒超声进行1型AIT和2型AIT的鉴别诊断。甲状腺超声显示甲状腺存在弥漫性或结节性甲状腺肿及甲状腺彩色血流多普勒超声发现甲状腺内血管形成正常或增加，则首先考虑为1型AIT；2型AIT由于甲状腺破坏而显示结构扭曲，在甲状腺彩色血流多普勒超声上显示血管形成正常或血管减少，1型AIT显示血管形成正常或增加[13]。核成像技术也常常用于两种亚型AIT的鉴别诊断，常用的示踪剂包括放射性碘(RAI)、99m锝-甲氧基异丁基异腈(MIBI)，见表2。大多数2型AIT患者放射性碘摄取量通常较低[14]。有研究表明大多数1型AIT患者摄取[99mTc]-MIBI，相反，2型AIT患者不会摄取[99mTc]-MIBI[15]。1型AIT患者血清甲状腺自身抗体阳性率较高，但少数2型AIT患者血清中也可检测到甲状腺自身抗体[16]。因此通过甲状腺自身抗体的有无来区分1型和2型AIT并不十分可靠。除此之外，一些生化指标也可以作为鉴别诊断的方法。例如马尔坎特斯等人在2019年发现血浆β-葡萄糖醛酸酶是一种在炎症过程中释放到细胞外液中的溶酶体酶，其在2型AIT患者中酶活性更高，因此血浆β-葡萄糖醛酸酶可较好区分1型AIT和2型AIT[17]。在鉴别诊断过程中当同时存在1型和2型特征时，这种情况可能是属于混合型AIT，这使得诊断和治疗都更加复杂。

表2 AIT-1和AIT-2的鉴别诊断方法

4 胺碘酮引起甲状腺功能异常的治疗

4.1 AIH的治疗 胺碘酮引起的甲状腺功能减退症包括亚临床AIH与AIH，其中亚临床AIH没有具体的症状，一般不需要用甲状腺激素进行替代治疗。AIH的治疗方案是通过补充甲状腺素来改善甲状腺功能。目前临床上常用左旋甲状腺素(L-T4)与胺碘酮进行联合治疗。但是在初次使用L-T4时应从低剂量开始，根据患者的FT4、 FT3/总三碘甲腺原氨酸(TT3)和TSH水平及患者的心脏状况逐步调整剂量，在给药过程中监测患者的临床表现及血清中TSH等水平[18]。

4.2 AIT的治疗

4.2.1 1型AIT的治疗 1型AIT是由于甲状腺激素合成和分泌过多所导致，因此治疗1型AIT最有效的方法是阻断甲状腺激素的合成与分泌。硫代酰胺药物如甲巯咪唑、卡比咪唑、丙硫氧嘧啶通过抑制甲状腺过氧化物酶，减少T3和T4的合成而发挥作用。此外丙硫氧嘧啶还可以抑制外周脱碘酶的活性，抑制T4向T3的转化[19]。但是随后研究发现丙硫氧嘧啶具有潜在的肝毒性[20]，因而临床上目前常用高剂量的甲巯咪唑（40～60 mg/d）进行治疗。如果使用甲巯咪唑治疗后3～4周后，患者甲状腺功能仍亢进，可以通过联合高氯酸钾抑制钠-碘同向转运体，阻断碘化物进入甲状腺从而减少甲状腺内碘存储，以提高治疗效果。值得注意的是，研究发现大剂量应用甲巯咪唑可能会引起骨髓抑制，因此需要每两周检测患者白细胞的水平。除抗甲状腺药物之外，锂也可以抑制甲状腺激素的分泌，但由于其不良反应较严重，因所以其临床应用受到限制。患者是否能够停用胺碘酮需要根据其心血管危险程度等方面进行综合研判。目前认为患有危及生命的心律失常和预后不良的危重患者应继续使用胺碘酮。综合评估后可以停用胺碘酮的患者即使立即停药，也需要继续使用甲巯咪唑直到尿碘水平恢复正常。当患者可以停用胺碘酮并且尿碘水平恢复正常时，也可考虑用放射性碘治疗甲状腺毒症。

4.2.2 2型AIT的治疗 2型AIT的严重程度与甲状腺损伤的程度密切相关，且该病通常具有自限性，可以自发性缓解[21]。当患者仅有轻微的甲状腺功能亢进且心脏功能稳定时，可以不进行额外药物干预，随访检测甲状腺功能即可。一旦患者表现出明显的甲状腺功能亢进时，或当由于潜在的心脏状况而需要快速恢复甲状腺功能正常时，应立即予糖皮质激素治疗。糖皮质激素具有抗炎和膜稳定作用，可以减轻破坏性和炎症反应。临床上常用40～60 mg/d的泼尼松持续处理2～4周，随后依据患者的临床表现和实验室生化指标在用药后2～3个月内逐渐减少给药剂量。

4.2.3 混合型AIT的治疗 当抗甲状腺药物或糖皮质激素单独治疗不能改善甲状腺功能亢进时，应考虑混合型AIT的可能。对混合型AIT，抗甲状腺药物与糖皮质激素为期两周联合治疗可能是最有益的治疗方案。在治疗过程中仍要考虑大剂量甲巯咪唑可能引发的骨髓抑制等副作用的影响。

4.2.4 严重AIT的治疗 对于药物难治性病例，需要考虑其他治疗方法。血浆置换法可以迅速清除循环中的碘和过量的甲状腺激素，但是其成本高，并且只能发挥瞬时效应，因而一般在重度AIT患者甲状腺全切除术前使用。当心功能进行性恶化或左心室射血分数(LVEF)降低，死亡风险增加或严重基础心脏病或恶性心律失常，及对抗甲状腺药物或糖皮质激素治疗无效的AIT患者可以考虑切除甲状腺从而快速控制甲状腺功能亢进[22]。

5 小结

胺碘酮是临床上广泛使用的抗心律失常药物，但是由于其富含碘元素和具有细胞毒性作用等原因，在胺碘酮治疗心律失常期间常常导致会甲状腺功能异常。因此，用药期间，需要密切监测患者的甲状腺功能。当患者出现明显的甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退时，立即对患者心脏功能和甲状腺功能进行评估，并予以适当的处理。值得注意的是，需要正确鉴别1型、2型或混合型AIT才能施行有效的治疗。