症状性颅内动脉狭窄与中医体质、ASL脑灌注的关系

霍 磊，傅凯丽，王泽颖

脑卒中因其具有发病率高、致残率高、死亡率高[1]等特点，已成为严重危害人类健康的一大疾病。70%的脑卒中为缺血性脑卒中[2]，研究发现，颅内动脉粥样硬化性狭窄(intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS)是导致缺血性脑卒中重要原因之一，不同人种之间差异明显，亚裔人群中颅内动脉粥样硬化性卒中病人占30%～50%[3-4]。2014年中国症状性颅内大动脉狭窄与闭塞研究(Chinese Intracranial Atherosclerosis，CICAS)结果显示，我国缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)病人中颅内动脉粥样硬化发生率为46.6%[5]。因此，探寻颅内动脉狭窄病人发生脑卒中的病因和控制可干预危险因素，预防或降低脑卒中发生风险，显得极为重要。中医体质是指人体生命过程中，在先天禀赋和后天获得的基础上所形成的形态结构、生理功能和心理状态方面综合的、相对稳定的固有特质，是人类在生长、发育过程中所形成的与自然、社会环境相适应的个性特征[6]。由于体质可分、体病相关和体质可调，所以临床上可以判定病人体质状况，并通过调理体质达到防病治病的目的。因此，探究中医体质与症状性颅内动脉狭窄的关系具有重要意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2019年9月—2021年3月潍坊市中医院医院脑病科住院、门诊就诊的病人，采用病例对照研究方法，症状性颅内动脉狭窄病人204例为病例组，无症状性颅内动脉狭窄病人202例为对照组。

1.2 诊断标准

1.2.1 颅内动脉狭窄定义 颅内动脉狭窄是指颅内动脉C6～C7段、大脑中动脉、大脑前动脉、大脑后动脉、椎动脉V4段、基底动脉[7]出现一处或多处狭窄率为50%～99%的病变。

1.2.2 症状性颅内动脉狭窄定义 是指近3个月或6个月内发生的缺血性脑卒中和(或)TIA，伴有颅内动脉狭窄(狭窄率50%～99%)，病灶位于责任动脉供血区内或TIA发作症状与责任动脉供血区内脑组织神经功能相匹配。本研究由两名脑病科主治医师以上职称研究者联合判定，若存在异议，与1名主任医师讨论后判定。

1.3 纳入与排除标准

1.3.1 病例组纳入标准 ①符合上述症状性颅内动脉狭窄定义的病人；②发病1个月以内；③年龄45～85岁；④能配合完成磁共振成像(MRI)检查及各项评分；⑤体质类型判定为平和质或某一偏颇体质的病人；⑥生命体征稳定，经病人及家属知情同意，签署知情同意书；⑦发病前1年内体质无明显变化的病人。

1.3.2 对照组纳入标准 ①符合上述颅内动脉狭窄的标准但无脑梗死、TIA病史者；②能配合完成MRI检查及各项评分；③体质型判定为平和质或某一偏颇体质的病人。

1.3.3 排除标准 大面积梗死需手术病人，或入院即脑疝形成者；既往有脑卒中病史并留有严重后遗症者；严重精神症状、重度认知障碍、痴呆、失语者；合并严重感染或有肝、肾、造血系统、内分泌系统等严重疾病及有严重骨质疏松或影响功能恢复的骨关节病者；考虑心源性栓塞；同侧颈内动脉、椎动脉狭窄(狭窄率>50%)；无动脉粥样硬化血管病变者；有非粥样硬化性血管病变者，如肌纤维发育不良、动脉炎、烟雾病等；有心源性栓塞风险的病人，如心房颤动、深静脉血栓等；MRI图像质量较差者或检查序列不完整者；目前正参加其他药物研究治疗者；体质类型为“倾向是”和“否”的病人；入组前1年内中出现明显的影响体质的外伤或疾病如严重外伤、心肌梗死等疾病，接受可能引起体质变化的治疗，如肿瘤放化疗或激素治疗或重大手术等，经历明显可能引起体质变化的生活习惯、环境因素变化。

1.4 调查内容 本次研究的调查问卷共包含5个方面的内容：病人的一般资料[包括性别、年龄、体质指数(BMI)、中心性肥胖]、中医体质、不良生活方式、西医传统危险因素、影像学资料等。

1.4.1 传统危险因素 根据2005年《中国脑血管病防治指南》[8]和专门针对卒中危险因素的INTERSTROKE研究[9]及针对中国人颅内动脉粥样硬化的CICAS研究[5]，确定本次研究的危险因素。①高血压病：既往有高血压病史，或入组前接受降压药治疗；②糖尿病：既往糖尿病病史，或入院前接受糖尿病药物治疗，或入组时糖化血红蛋白≥7%；③高脂血症：既往高脂血症病史，或入组前接受降脂治疗，或入组时低密度脂蛋白胆固醇>2.6 mmol/L；④高同型半胱氨酸血症：既往高同型半胱氨酸血症病史或入组时空腹状态下血浆同型半胱氨酸(Hcy)>15.0 μmol/L[10]；⑤吸烟：曾经或者目前连续或累积吸烟6个月以上(包括6个月)；⑥酗酒：指过去1年内日均酒精摄入量超过推荐量(男性>25 g，女性>15 g)[5]。

1.4.2 中医体质分类 依据2009年中华中医药学会颁布的《中医体质分类与判定(ZYYXH/T157-2009)》[11]标准，将中医体质分为9型：平和质、气虚质、阳虚质、阴虚质、痰湿质、湿热质、血瘀质、气郁质和特禀质。偏颇体质采用最高分法[12-13]判定，转化分≥40分并且某单一体质得分最高者判定为该体质。当出现两个或以上相等的最高分时，由专业中医师人工判定其主要体质类型。采用研究者逐条询问研究对象代填的方式进行，研究者对研究对象强调是根据近1年来 (而不是现在或近期) 的体验和感受来填写。

1.4.3 影像学检查

1.4.3.1 参数设置 所有病人均在GEDiscovery750W3.0-T磁共振扫描仪上进行，包括三维时间飞跃磁共振血管成像(MRA)、动脉自旋标记技术(arterial spin labeling，ASL)、T2/T1WI、液体衰减反转恢复序列和扩散加权成像。轴位三维时间飞跃MRA，扫描参数：重复时间20 ms，回波时间3.9 ms，翻转角20°，层厚0.70 mm。ASL具体扫描参数：重复时间4 580 ms，回波时间9.8 ms，标记后延迟时间1 525 ms，层厚4.0 mm，激励次数4次。应用磁共振ADW4.6工作站Functool 软件对ASL原始图像进行处理后得到脑血流量灌注图。

1.4.3.2 颅内动脉狭窄程度判断 根据使用WASID研究[14]中的方法计算MRA上的颅内大动脉狭窄程度。所有MRI/MRA图像由2名有经验的影像医生采用双盲法进行。若存在狭窄程度>10%的分歧时请第3名有经验的影像医生一起讨论，最终得出统一结论。主要评估的动脉段包括：双侧颈内动脉、大脑前动脉A1/A2、大脑中动脉M1/M2、大脑后动脉P1/P2和基底动脉。对于颈内动脉，当狭窄病变位于眼动脉远端时，定义为颅内位置。根据狭窄程度，狭窄率50%～69%为中度狭窄组，70%～99%为重度狭窄组。根据颈部血管彩超判断是否存在颈内动脉、椎动脉颅外段狭窄[15]。

1.4.3.3 脑灌注判定 ASL图像中取灌注图像中根据中重度狭窄动脉的供血区为手工勾画感兴趣区，以大脑中线结构为中轴线，用镜像的方法分别测量狭窄侧和对侧相应区域的脑血流量(cerebral blood flow，CBF)，计算相对脑血流量(rCBF)=缺血区域CBF/对侧镜像区域CBF，灌注正常定义为rCBF在0.9～1.1，低灌注定义为rCBF<0.9，非低灌注定义为rCBF≥0.9。由两名有经验的影像医生进行多次测量取平均值。若存在分歧时引入一名影像学专业主任医师讨论后判定。

1.5 预调查 调查症状性颅内动脉狭窄45例，气虚质病人13例，占28.89%；调查无症状性颅内动脉狭窄病人50例，气虚质病人7例，占14.00%。

1.6 样本含量的估计 本研究为成组设计的病例对照研究。病例组为症状性颅内动脉狭窄病人，对照组为症状性颅内动脉狭窄病人，中医体质为主要观察的暴露因素。经过前期预实验研究发现，气虚质为主要的暴露因素，气虚质在病例组的暴露率为29%，对照组为14%，设α=0.05，β=0.10。利用PASS11软件计算得到病例组和对照组的样本量N1=N2=164例。假定研究对象的无应答率为10%，则需样本量N1=N2=164÷0.9=183例。假定问卷合格率为90%，则共需样本量为N1=N2=183÷0.9=204例。病例组、对照组均需样本量为204例。

1.7 质量控制 ①研究者培训：向研究者培训病例报告表的填写规范，中医体质量表的评写规范，重点要求研究者填表时需要向受试者反复强调是根据近1年来(而不是现在或近期)的体验和感受来填写。②研究者按病例报告表填写要求，如实、详细、认真记录表中各项内容，原始数据不得随意涂改，以确保真实可靠。③在判断是否为症状性颅内动脉狭窄时，由两名脑病科主治医师以上职称研究者的联合判定，若存在异议，引入一名脑病科主任医师讨论后判定。④在影像学调查中，颅内动脉的狭窄程度、ASL是否低灌注的判定，均由两名有经验的影像医生进行多次测量取平均值，若存在分歧时引入一名影像学专业主任医师讨论后判定。⑤在各方案的实施中保证病人的依从性。⑥研究负责人严格掌握质量控制标准，定期进行检查，抽样核对原始资料与录入数据的一致性。

2 结 果

2.1 完成问卷调查情况 本次共纳入病例421例(病例组211例，对照组210例)，回收量表417 份(病例组208份，对照组209份)，回收率为99%。病例组剔除4例资料不全者，对照组剔除7例资料不全者，共收集有效调查表406份(病例组204份，对照组202份)，有效率为97.4%。

2.2 症状性颅内动脉狭窄危险因素的单因素分析 单因素分析结果显示，两组高同型半胱氨酸血症、吸烟、中医体质、ASL脑低灌注比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 症状性颅内动脉狭窄的危险因素单因素分析

2.3 症状性颅内动脉狭窄的多因素Logistic回归分析 将是否症状性颅内动脉狭窄作为因变量，以上单因素分析P<0.1的变量(高同型半胱氨酸血症、吸烟、中医体质、ASL低灌注)纳入作为自变量，因中医体质为多分类变量，将平和质设为哑变量，因气郁质、特禀质病例数较少，不纳入回归分析。赋值详见表2。将以上因变量、自变量引入Binary Logistic回归模型，采用基于前进法进行多因素二项分类非条件Logistic回归分析。结果显示，中医体质(P=0.001)、ASL低灌注[OR=2.680，95%CI(1.683，4.267)，P<0.001]是症状性颅内动脉狭窄的危险因素，其中气虚质病人出现缺血性脑卒中的危险度是平和质的3.183倍[OR=3.183，95%CI(1.529，6.626)，P=0.002]；痰湿质病人出现缺血性脑卒中的危险度是平和质的3.709倍[OR=3.709，95%CI(1.866，7.373)，P<0.001]；ASL低灌注颅内动脉狭窄病人出现缺血性脑卒中的危险度是非低灌注病人的2.680倍[OR=2.680，95%CI(1.683，4.267)，P<0.001]。详见表3。

表2 多因素Logistic回归分析变量赋值

表3 症状性颅内动脉狭窄影响因素的Logistic回归分析

3 讨 论

症状性颅内动脉狭窄属于中医学“中风病”范畴。中风病是以猝然昏仆、半身不遂、语言不利、口眼歪斜甚则不省人事或不经昏仆而仅以喎僻不遂为主症的一类疾病[16]。病因主要是风、火、痰、虚、瘀。现代研究发现，病机包括气机失调、外风致中、火热炽盛、气虚血瘀、毒损脑络、痰瘀互阻、痰热腑实、瘀血阻滞、肝肾阴虚等方面[17]。

本研究发现，204例症状性颅内动脉狭窄病人的中医体质分布例数为气虚质>痰湿质>血瘀质>阴虚质>平和质，其余体质较少；202例无症状性颅内动脉狭窄病人的中医体质分布例数为平和质>痰湿质>气虚质>阴虚质>血瘀质，其余体质较少。Logistic回归分析发现，中医体质是颅内动脉狭窄病人出现症状性颅内动脉狭窄的独立危险因素，其中气虚质、痰湿质病人出现症状性颅内动脉狭窄的概率分别是平和质病人的3.183倍、3.709倍。

气虚质是由于元气不足所致的以气息低弱、脏腑功能状态低下为主要特征的一种体质状态，具有语声低怯、气短懒言、肢体容易疲乏、精神不振、易出汗等特点[1]。关于气虚质与中风病的关系，早在《内经》中就有论述，《灵枢·刺节真邪》：“虚邪偏客于身半，其入深，内居营卫，营卫稍衰则真气去，邪气独留，发为偏枯”。《诸病源候论·风病诸候》又称：“偏风者，风邪偏客于身一边也。人体有偏虚者，风邪乘虚而伤之，故为偏风也”。《医林改错》云：“半身不遂，亏损元气，是其本源”，说明气虚为中风病理基础。颅内动脉狭窄病人，本脉道狭窄，血行不畅，又“气为血之帅”气虚则无力鼓动血行，血脉瘀滞，经络不通，则出现半身不遂等症。故气虚证病人容易出现中风。

痰湿质与中风病的关系，在《内经》中已有论述，原文记载：“……仆击，偏枯……肥贵人膏粱之疾也”，其中肥贵人即描述痰湿体质之人。《丹溪心法·论中风》：“东南之人，多是湿土生痰，痰生热，热生风也”，也指出东南之人痰湿体质容易发生中风。现代研究表明，痰湿质与颈动脉斑块形成有相关性[18-19]，痰湿质病人容易出现不稳定斑块[20]。本研究发现痰湿质颅内动脉狭窄病人更容易出现中风，说明痰湿质颅内动脉狭窄病人容易出现中风。

ASL与DSC MR脑灌注成像技术相比一致性较好[22]。王莹莹等[23]也证实了ASL评估急性期脑梗死病人侧支循环与数字减影血管造影(DSA)较好的一致性。因此，应用ASL评估脑灌注无创、安全、可靠。颅内动脉狭窄病人低灌注是导致缺血性脑卒中的重要原因。本研究发现，ASL提示低灌注是颅内动脉狭窄病人出现缺血性脑卒中或TIA的独立危险因素，因此，改善颅内动脉狭窄病人脑灌注是预防脑卒中的重要手段。

综上所述，中医体质与症状性颅内动脉狭窄的发生有关，即“体病相关”，根据“体质可调”理论，颅内动脉狭窄病人需要积极调理体质，气虚质、痰湿质病人可通过纠正其偏颇体质达到预防中风的目的。