超声空化高纯黄马酊治疗糖尿病足溃疡的有效性与安全性的随机系统评价*

邱子津 李 勇 刘 芳 吴雨晨 张嗣兰 陈德清※

（1.重庆医药高等专科学校临床医学系，重庆 401331；2.重庆市中医院内分泌科，重庆 400021；3.重庆市中医院老年医学科，重庆 400021）

糖尿病足是糖尿病患者踝关节以远的皮肤及其深层组织破坏，常合并感染和（或）下肢不同程度的动脉闭塞症，严重者累及肌肉和骨组织[1]。糖尿病足致残、致死率高，复发率高，医疗费用高，是糖尿病患者致残、致死的主要原因。据估计，全球每20 s 就有一例糖尿病患者截肢[2，3]。本病属中医“筋疽”“脱疽”等范畴。主因糖尿病日久，耗伤气阴，五脏气血阴阳俱损，肌肤失养，血脉瘀滞，日久化热，灼伤肌肤和（或）感受外邪致气滞、血瘀、痰阻、热毒积聚，以致肉腐骨枯所致。本研究以重庆市中医院院内名方“黄马酊”作为超声能量载体，连接聚醚砜膜精密过滤器及多功能清创仪，利用超声波在冲洗射流中产生的“空化”效应，及其在液体介质中传播时的力学参数变化，实现加强“黄马酊”清除创面细菌、真菌、病毒等微生物及坏死组织作用。同时利用“聚醚砜膜”具有精准的孔径、较高的稳定性的特点，确保有效过滤“黄马酊”液体中的微粒，避免微粒引起药物过敏反应或创面局部反应。为了探讨该技术治疗糖尿病足溃疡的有效性与安全性，本研究将收治的121 例糖尿病足溃疡作为研究对象。其研究结果可以概述如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 在2014 年6 月—2020 年6 月，121 例糖尿病足溃疡患者来重庆市中医院就诊，本文以此作为研究对象。根据随机数字表法将其分为观察组61 例（男31例，女30 例）和对照组60 例（男31 例，女29 例）进行研究。观察组年龄介于46～68 岁，平均值为（55.4±6.23）岁；Wagner 分级Ⅲ级46 例，Ⅱ级15 例；ABI 平均值（0.92±0.13）分；平均溃疡面积（14.66±2.62）cm2。对照组年龄介于45～67 岁，平均值为（56.2±5.44）岁；Wagner 分级Ⅲ级44 例，Ⅱ级16 例；ABI 平均值（0.91±0.15）分；平均溃疡面积（14.32±2.95）cm2。2 组患者性别、年龄、ABI、溃疡面积、疾病分级等基线资料差异无统计学意义（P ＞0.05）。

1.2 入选标准 纳入标准：（1）符合2 型糖尿病及糖尿病足溃疡诊断标准，Wagner 分级2～3 级[4]。（2）性别不限，年龄在25～75 岁且具有独立行为能力的患者。（3）溃疡皮肤面积在1～20 cm2。（4）签署知情同意书，同意参加本试验。（5）中医证候：根据奚九一《糖尿病中医防治指南糖尿病足》[5]辨证分型属“湿热毒蕴，筋腐肉烂证”。排除标准：（1）过敏体质者，或对本次试验药物或其中某成分过敏者。（2）合并有严重心、脑、肝、肾、内分泌或造血系统疾病及精神疾病者。（3）正在接受其他药物临床研究或正在进行其他疾病治疗者。（4）排除电、化学、放射性、静脉曲张等其他原因引起的皮肤溃疡及溃疡处有恶性病变者。（5）哺乳期或妊娠期妇女。

1.3 治疗方法

1.3.1 试验材料及设备 “黄马酊”为重庆市中医院院内制剂，批准文号：渝药制字Z20130001。组成：75%酒精或白酒500 mL，黄连60 g，生马钱子（碎）120 g。精密过滤器：冠丰医药“精密过滤输液器”，“精密过滤膜”-聚醚砜。超声水刀：深圳普门科技有限公司多功能清创仪（型号：CareMaster-A）。

1.3.2 基础治疗 2 组患者入组后均给予降血糖、改善微循环治疗，达到理想的血糖、血压、血脂及血液流变学等基础处理。根据创面分泌物细菌学培养及药敏结果选择相应的抗生素进行抗感染治疗。对照组：使用多功能清创仪，以无菌生理盐水作为超声能量载体，对伤口进行冲洗。常规选用超声能量强度为60%～100%，超声冲洗频率为每日1 次，冲洗时均匀、平稳移动刀头，刀头前端与冲洗面组织保持约1 mm 的距离，单次冲洗时间为30～60 s/cm2，随着创面坏死组织的减少、感染减轻、脓性渗液减少，超声能量强度可逐渐减小为60%～70%，并逐渐延长冲洗频率至隔2～3 d 一次。观察组：以“黄马酊”替换无菌生理盐水接入“精密过滤”器，组装成“超声高纯黄马酊刀”，对伤口进行冲洗。冲洗原则、方法、超声能量强度和频率的选择同对照组。连续观察4 周。

1.4 观察指标及评价标准 创面组织内细菌定量测定[6]：采用表面细菌定量培养法：（1）取一块边长为2 cm 的方形无菌吸水纱布。（2）将纱布贴附于创面表面并固定2 min。（3）在无菌操作下将吸水纱布直接移放于装有20 mL 的液体培养基的烧瓶内。（4）连续作4 次稀释，吸取不同浓度液各0.1 mL 涂布接种于血琼脂平皿上。（5）据平皿上的菌落数计算出单位面积（cm2）创面的细菌数量。细菌定量培养在每次治疗前进行。

细菌转阴率：治疗前及治疗后留取伤口组织做细菌培养[7]。细菌转阴率=（治疗前细菌培养阳性例数－治疗后细菌培养阳性例数）/初次细菌培养阳性例数×100%。

溃疡愈合率[8]：溃疡愈合率=（原始溃疡面积－治疗后溃疡面积）／原始溃疡面积×100%。

使用伤口炎症积分评估炎症改善情况。见表1。

表1 伤口炎症积分

1.5 统计学方法 针对本次研究结果，本文采用SPSS 17.0 软件进行统计学处理，计量资料以（）表示，行t检验；计数资料以率（%）表示，行х2检验。P ＜0.05 为差异存在统计学意义。

2 结果

2.1 2 组溃疡愈合率比较 治疗后第4 周，与对照组相比，观察组平均溃疡面积明显缩小（P<0.05），平均溃疡愈合率明显增加（P ＜0.05）。见表2。

表2 2 组糖尿病足溃疡患者溃疡愈合率比较 （）

表2 2 组糖尿病足溃疡患者溃疡愈合率比较 （）

注：与对照组比较，*P<0.05。

2.2 2 组患者细菌定量值比较 治疗前观察组创面细菌定量值与对照组相比差异无统计学意义（1882.23±502.34 vs 1860.45±490.26，P ＞0.05）。治疗后第2、4 周，与对照组相比，观察组创面细菌定量值明显减少（P ＜0.05）。见表3。

表3 2 组糖尿病足溃疡患者创面细菌定量比较 （，cfu/cm2）

表3 2 组糖尿病足溃疡患者创面细菌定量比较 （，cfu/cm2）

注：与对照组比较，*P<0.05。

2.3 2 组细菌转阴率与炎症积分比较 治疗前观察组炎症积分与对照组相比差异无统计学意义（10.46±2.01 vs 10.32±2.02，P ＞0.05）。治疗后第2、4 周，与对照组相比，观察组细菌转阴率显著升高（P ＜0.05），炎症积分明显降低（P ＜0.05）。见表4。

表4 2 组糖尿病足溃疡患者细菌转阴率与炎症积分比较

3 讨论

在我国，糖尿病足患者的截肢（趾）率约为19.03%，其中小截肢率为16.88%，占非创伤性截肢的39.5%[9，10]，远高于国外发达国家。糖尿病患者因长期糖代谢紊乱，导致大血管及微血管病变、周围神经病变等慢性并发症。在此基础上发病的糖尿病足溃疡，因缺血缺氧、白细胞吞噬功能下降，伤口抗感染能力下降而反复感染，甚至产生多重耐药菌、细菌生物膜，导致伤口迁延难愈。研究表明，糖尿病足感染合并下肢血管病变缺血是截肢的独立危险因素[11]。

超声空化技术采用低频、高能超声波加载喷射流技术，利用超声波在冲洗射流中产生的“空化”效应，及其在液体介质中传播时的力学参数变化，如质点位移、振动加速度以及声压的改变等作用，实现清洗伤口和创面表面的细菌、真菌、病毒及清除坏死组织的功能。多项研究表明，超声清创可以加速伤口愈合，使伤口细菌负荷量明显减少[12，13]。但高压冲击波也有可能将带有细菌的冲洗液渗入窦道、腔隙及其他疏松组织内的风险。因此，本研究以“黄马酊”替换无菌生理盐水作为超声能量载体，接入“精密过滤”器，对伤口进行冲洗，以期减少感染扩散的风险，获得更好的超声清创作用与安全性。

“黄马酊”属创面外用制剂，具有清热解毒、消肿止痛等功效，与糖尿病足主要病机之一“火毒蕴结，气血郁滞”十分契合。现代药理证实[14]黄连有广谱抗生素的作用，黄连素在乙醇中可析出小檗碱，为广谱氨基糖甙类药物，对于革兰氏阴性菌如大肠杆菌、绿脓杆菌、痢疾杆菌以及厌氧菌等均有抑菌或杀菌作用，其小檗碱中的小檗胺，具有松弛肌肉的作用。研究表明，小檗碱具有改善高糖诱导血管内皮细胞和微血管内皮细胞损伤作用[15]。马钱子的主要成分是士的宁、马钱子碱等[16]。马钱子溶于酒精后析出成分为士的宁，具有抗炎作用，亦具有肌肉松弛作用。马钱子及马钱子炮制品、马钱子碱均有明显的镇痛作用[16]。马钱子碱及其氮氧化物能抑制PGE、5-HT 等致痛物质的释放，对感觉神经末梢可能有麻痹作用[17]。马钱子总生物碱及马钱子碱均有较强的抗炎作用，可抑制PGE 的释放，降低血中炎症介质的含量，促炎症渗出物吸收。马钱子体外对链球菌、肺炎双球菌等有抑制作用，还可抗皮肤真菌。

本研究表明超声空化高纯黄马酊治疗糖尿病足溃疡，显著促进创面修复，疗效确切，安全可靠。该方法值得在临床上进一步推广和应用。糖尿病足溃疡愈合是一个复杂的生物学过程，包括炎性修复、生长因子、细胞因子等多因素共同参与并高度协调、相互调控的复杂有序的过程，值得进一步深入研究。