新型水杨酮拼接手性烯胺类化合物的高效合成

杨 瑶, 张 磊, 黄 雄,2, 刘仁明, 刘雄利, 彭礼军*

(1. 贵州大学 西南药食两用资源开发利用技术国家地方联合工程研究中心，贵州 贵阳 550025； 2. 永康市第二中学，浙江 金华 321300)

水杨酮拼接烯胺类化合物可以作为黄酮的重要合成中间体[1-10]，还能作为C—N 或C—S 乌尔曼偶联反应的重要配体[11-13]。目前，合成水杨酮拼接烯胺类化合物的主要方法是通过邻羟基苯乙酮(水杨酮)和N,N-二烷基甲酰胺二甲缩醛发生缩合反应得到[14-18]。通过文献检索发现至今为止未见手性的水杨酮拼接烯胺类化合物报道。因此，发展新的方法合成多样性的手性水杨酮拼接烯胺类化合物，可以为天然产物的全合成及其衍生物的合成提供多样性的合成子或者作为催化剂手性配体，对有机催化和药物化学领域具有重要的价值。

在实验室前期工作基础上，本文以高亲电性的色酮-3-甲酸(1)与亲核性的手性仲胺胺(2)为原料，在无催化剂条件下，在氯仿溶剂中于室温下发生Michael加成/脱羧/开环反应，合成了11个新型的水杨酮拼接手性烯胺类化合物(3a～3k， Scheme 1),产率72%～91%,其结构经1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征，进一步通过单晶确定了化合物3a和3i的结构。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

WRS-1B型数字熔点仪；Bruker-400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标); MicroTMQ-TOF型高分辨质谱仪。

所用试剂均为分析纯。

1.2 3a～3k的合成(以3a为例)

在反应管中依次加入57.0 mg 色酮-3-甲酸1a(0.30 mmol)， 40.4 mg 手性仲胺2a(0.40 mmol)和2.0 mL氯仿溶液，搅拌下反应24 h(TLC检测)。直接上样经硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)= 5/1]纯化得60.0 mg化合物3a。

用类似的方法合成3b～3k。

3a: 淡黄色固体,m.p.149.3～149.5 ℃,产率81%;1H NMRδ: 1.75(s, 1H), 1.95(s, 3H), 3.20(s, 1H), 3.27(s, 1H), 3.55(s, 1H), 3.66～3.73(m, 2H), 3.97(br s, 1H), 5.57(d,J=11.6 Hz, 1H), 6.67～6.70(m, 1H), 6.81(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.19～7.27(m, 1H), 7.43～7.50(m, 1H), 8.05(d,J=12.0 Hz, 1H), 13.87(br s, 1H);13C NMRδ: 22.3, 26.4, 46.9, 63.2, 63.5, 90.4, 117.0, 117.1, 119.3, 127.4, 132.9, 150.0, 161.7, 190.0; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C14H17NNaO3{[M+Na]+}270.1101, found 270.1107。

3b: 淡黄色固体, m.p.158.5～159.4 ℃,产率82%;1H NMRδ: 1.78～1.79(m, 1H), 1.94～2.04(m, 3H), 3.25～3.36(m, 2H), 3.55～3.77(m, 4H), 5.49(d,J=12.0 Hz, 1H), 6.76～6.80(m, 1H), 6.96～7.01(m, 1H), 7.13～7.16(m, 1H), 8.08(d,J=12.0 Hz, 1H), 13.53(br s, 1H);13C NMRδ: 22.3, 26.4, 47.1, 63.3, 63.6, 90.2, 112.5(d,JCF=23.1 Hz), 117.9, 118.0, 119.0, 119.1, 120.1(d,JCF=24.3 Hz), 127.8, 129.9, 150.3, 153.8(d,JCF=235.1 Hz), 157.7, 188.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C14H16FNNaO3{[M+Na]+}288.1006, found 288.1007。

3c: 淡黄色固体,m.p.107.2～107.4 ℃,产率76%;1H NMRδ: 1.77～1.78(m, 1H), 1.93～2.02(m, 3H), 3.28～3.36(m, 2H), 3.54～3.58(m, 1H), 3.68～3.77(m, 3H), 5.50(d,J=12.0 Hz, 1H), 6.72(d,J=8.8 Hz, 1H), 7.30～7.33(m, 1H), 7.57(s, 1H), 8.08(d,J=12.0 Hz, 1H), 13.83(br s, 1H);13C NMRδ: 22.3, 26.4, 47.2, 63.2, 63.6, 90.2, 108.8, 119.0, 120.7, 129.6, 135.5, 150.4, 160.6, 188.6; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C14H16BrNNaO3{[M+Na]+}348.0206, found 348.0208。

3d: 淡黄色固体, m.p.152.9～153.2 ℃,产率82%;1H NMRδ: 1.79(s, 1H), 1.98(s, 3H), 2.17(s, 3H), 3.25(s, 1H), 3.31(s, 1H), 3.57～3.59(m, 1H), 3.69～3.75(m, 3H), 5.58(d,J=9.2 Hz, 1H), 6.73(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.06(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 8.05(d,J=12.0 Hz, 1H), 13.61(br s, 1H);13C NMRδ: 20.6, 23.3, 27.4, 48.0, 64.3, 64.5, 91.5, 117.8, 120.0, 127.0, 128.3, 128.9, 131.0, 134.9, 150.8, 160.5, 191.1; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C15H19NNaO3{[M+Na]+}284.1257, found 284.1257。

3e: 淡黄色固体, m.p.179.2～180.0 ℃;产率86%;1H NMRδ: 1.76(s, 1H), 1.89～1.96(m, 3H), 2.23(s, 3H), 3.21(s, 1H), 3.27(s, 1H), 3.55～3.57(m, 1H), 3.66～3.73(m, 2H), 3.94(br s, 1H), 5.55(d,J=12.0 Hz, 1H), 6.50(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 7.39(d,J=8.0 Hz, 1H), 8.03(d,J=12.0 Hz, 1H), 13.85(br s, 1H);13C NMRδ: 20.7, 22.3, 26.4, 46.9, 63.3, 63.4, 90.3, 116.9, 117.2, 118.4, 127.3, 127.8, 129.9, 144.1, 149.5, 161.8, 189.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C15H19NNaO3{[M+Na]+}284.1257, found 284.1262。

Scheme 1

3f: 淡黄色油状液体,产率79%;1H NMRδ: 1.13(s, 3H), 1.15(s, 3H), 1.77(s, 1H), 1.95～1.97(m, 3H), 2.73～2.79(m, 1H), 3.28(s, 1H), 3.33(s, 1H), 3.57(d,J=6.8 Hz, 1H), 3.67～3.75(m, 3H), 5.65(d,J=12.0 Hz, 1H), 6.78(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.14～7.19(m, 1H), 7.37(s, 1H), 8.10(d,J=12.0 Hz, 1H), 13.65(br s, 1H);13C NMRδ: 22.3, 23.2, 26.5, 32.4, 47.1, 63.3, 63.4, 90.4, 116.9, 118.8, 124.8, 131.1, 137.3,149.8, 159.7, 190.3; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C17H23NNaO3{[M+Na]+}312.1570, found 312.1570。

3g: 淡黄色固体, m.p.224.1～224.7 ℃,产率73%;1H NMRδ: 1.79(s, 1H), 1.97～1.98(m, 3H), 2.25(s, 3H), 3.27(s, 1H), 3.35(s, 1H), 3.58(d,J=6.5 Hz, 1H), 3.69～3.76(m, 3H), 5.46(d,J=12.0 Hz, 1H), 6.70(s, 1H), 7.38(s, 1H), 8.04(d,J=12.0 Hz, 1H), 13.70(br s, 1H);13C NMRδ: 19.5, 22.3, 26.4, 47.1, 63.3, 63.6, 90.1, 118.2, 119.0, 122.3, 127.0, 141.5, 150.0, 160.1, 188.6; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C15H18ClNNaO3{[M+Na]+}318.0867, found 318.0862。

3h: 淡黄色固体, m.p.111.5～112.2 ℃,产率72%;1H NMRδ: 1.27～1.30(m, 1H), 1.61～1.68(m, 1H), 1.94～1.99(m, 1H), 2.07～2.05(m, 1H), 3.06～3.34(m, 3H), 4.59(d,J=8.4 Hz, 1H), 5.57(d,J=13.4 Hz, 1H), 6.68～6.72(m, 1H), 6.80(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.17～7.31(m, 11H), 7.55(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.68(d,J=12.0 Hz, 1H), 13.80(br s, 1H);13C NMRδ: 21.9, 27.2, 52.4, 69.2, 79.8, 90.6, 116.9, 117.1, 119.4, 125.9, 126.2, 126.6, 126.9, 127.1, 127.3, 127.5, 132.8, 142.6, 151.8, 161.8, 190.4; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C26H25NNaO3{[M+Na]+}422.1727, found 422.1723。

Scheme 2

3i: 淡黄色固体, m.p.212.7～213.5 ℃,产率91%;1H NMRδ: 0.00(s, 9H), 00.99～1.07(m, 1H), 1.70～1.79(m, 1H), 2.09～2.14(m, 1H), 2.32～2.43(m, 1H), 2.46～2.52(m, 1H), 3.18～3.24(m, 1H), 4..91(d,J=7.6 Hz, 1H), 5.81(d,J=12.4 Hz, 1H), 6.94～6.98(m, 1H), 7.09～7.11(m, 1H), 7.47～7.58(m, 11H), 7.86(d,J=7.2 Hz, 1H), 8.54(d,J=12.4 Hz, 1H), 14.43(br s, 1H);13C NMRδ: 20.8, 25.6, 46.9, 69.7, 81.8, 89.8, 116.2, 116.6, 119.0, 125.9, 126.2, 126.6, 126.7, 127.6, 127.9, 132.1, 139.9, 140.2, 151.4, 161.5, 189.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C29H33NNaO3Si{[M+Na]+}494.2122, found 494.2126。

3j: 淡黄色固体, m.p.228.3～229.1 ℃,产率87%;1H NMRδ: 0.00(s, 9H), 0.99～1.06(m, 1H), 1.70～1.79(m, 1H), 2.09～2.14(m, 1H), 2.32～2.40(m, 1H), 2.45(s, 3H), 2.50～2.56(m, 1H), 3.19～3.26(m, 1H), 4.91(d,J=8.0 Hz, 1H), 5.81(d,J=12.4 Hz, 1H), 7.00(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.30～7.33(m, 1H), 7.47～7.58(m, 11H), 8.53(d,J=12.0 Hz, 1H), 14.20(br s, 1H);13C NMRδ: 0.0, 19.1, 20.8, 25.6, 46.9, 69.7, 81.8, 89.8, 166.3, 118.6, 125.1, 125.9, 126.2, 126.6, 126.7, 127.6, 127.9, 133.0, 140.0, 140.3, 151.3, 159.2, 189.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C30H35NNaO3Si{[M+Na]+}508.2278, found 508.2275。

3k: 淡黄色固体, m.p.272.5～273.4 ℃,产率87%;1H NMRδ: 0.00(s, 9H), 0.99～1.13(m, 1H), 1.72～1.80(m, 1H), 2.10～2.16(m, 1H), 2.33～2.44(m, 1H), 2.45～2.51(m, 1H), 3.18～3.25(m, 1H), 4.91(d,J=8.8 Hz, 1H), 5.73(d,J=12.0 Hz, 1H), 7.06～7.09(m, 1H), 7.27(s, 1H), 7.48～7.58(m, 10 H), 7.68(d,J=8.4 Hz, 1H), 8.56(d,J=12.4 Hz, 1H), 14.74(br s, 1H);13C NMRδ: 0.0, 20.8, 25.6, 47.0, 69.9, 81.8, 89.5, 117.9, 119.5, 119.6, 125.8, 125.9, 126.3, 126.7, 126.8, 127.6, 127.7, 127.9, 139.8, 140.1, 151.7, 162.3, 188.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C29H32BrNNaO3Si{[M+Na]+}572.1227, found 572.1225。

2 结果与讨论

2.1 合成

在无催化剂条件下，对反应底物进行了扩展。实验结果表明，该反应活性较高，TLC检测24 h内能反应完全,最终手性化合物3的产率为72%～91%。其中，不论是吸电子取代，还是给电子取代的色酮-3-甲酸1，反应活性均较高。此外，各种手性仲胺2，例如大位阻的OTMS取代的脯氨醇2c也能很好的参与反应，生成化合物3i～3k的产率较高(87%～91%)。从核磁谱图分析，该反应产物主要为反式异构体，不存在顺式异构体产物。其原因可能是反式异构体更稳定。然而，采用3-位不含羧酸活化的色酮作为底物，该反应不能进行，可能是因为色酮环具有类芳香性，3-位没有吸电子取代的色酮，亲电性较差。

2.2 化合物3a和3i的单晶制备

在无水乙醇溶剂中对化合物3a和3i进行了单晶培养，分析了白色晶体3a(CCDC: 2119469)和3i(CCDC: 2119470)的结构。图1为化合物3a和3i的单晶结构。由图1分析可知，化合物3a属monoclinic晶系，P21/c空间群，晶胞参数a=11.6052(11) Å，b=8.1337(8) Å，c=13.7625(17) Å，α=90°，β=93.948(10)°，γ=90°；化合物3i属triclinic晶系，P1空间群，晶胞参数a=9.3645(2) Å，b=10.4700(3) Å，c=13.9402(4) Å，α=80.007(2)°，β=73.477(2)°，γ=77.869(2)°。

图1 化合物3a和3i的单晶结构

2.3 反应机理

在本实验和文献基础上[19-21]，推测该反应机理如Scheme 2所示：色酮-3-甲酸1与手性仲胺2首先发生Michael加成反应得到手性中间体A,手性中间体A不稳定，继续发生脱羧反应得到手性中间体B，手性中间体B最后发生开环反应，转化为终产物水杨酮拼接手性烯胺类化合物3。

3 结论

合成了11个未见文献报道的水杨酮拼接手性烯胺类化合物3a～3k，产率72%～91%。该方法不需要任何催化剂，利用色酮-3-甲酸的高亲电性和手性仲胺的氮原子的亲核性发生Michael加成反应，生成的手性中间体不稳定，发生开环反应，得到最终产物水杨酮拼接手性烯胺类化合物3，可以为天然产物的全合成提供多样性的合成子或者作为催化剂手性配体。