基于索磷布韦的直接抗病毒药物治疗成年慢性丙型肝炎病毒感染非1型患者安全性研究

刘金峰，梁敏锋，骆海飞

佛山市第一人民医院（中山大学附属佛山医院）感染科，广东 佛山 528000

丙型病毒性肝炎属于病毒性肝炎，主要是感染丙型肝炎病毒（HCV）所致，还被称为丙肝或者丙型肝炎［1］。该疾病的传播路径主要包括吸毒、针刺、输血等。该疾病在世界范围内流行，世界卫生组织数据资料显示，全球范围内有7 100万以上人类患有慢性丙型肝炎，有35万人死于该疾病。中国的HCV感染人数大致为1 000万［2］。调查研究显示，国内最常见基因型1b HCV，然而西部和南部区域基因3型和基因6型HCV占比较高，且超出全国其他地区［3］。以往临床常用利巴韦林和聚乙二醇干扰素α治疗，随着直接抗病毒药物（DAA）在国内的应用，逐渐取代上述治疗方案，从2014年开始，无干扰素的DAA方案广泛用于临床。而该疾病的最终治疗目标则是获得持续病毒学应答（SVR），主要是指治疗12周或者24周后无HCV检出。多数临床研究显示，DAAs用于慢性丙型肝炎和代偿性肝硬化的SVR可达到86%～100%［4］。2018年索磷布韦维帕他韦被批准用于治疗慢性HCV感染多基因型患者，目前临床针对其研究较少。因此本次针对基于索磷布韦的DAA方案治疗中国成年慢性HCV感染非1型患者的真实世界的疗效及安全性进行了研究，现将结果报告如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2018年4月—2020年1月在佛山市第一人民医院就诊的40例中国成年慢性非1型慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染者，其中失代偿期肝硬化7例，慢性丙型肝炎33例。主要纳入标准：（1）年龄≥18岁的男性或女性患者。（2）血清丙型肝炎抗体阳线，且基线HCVRNA阳线。（3）无实验方案中所使用药物的禁忌证（详见说明书）。（4）女性受试者在治疗期间及停药后1月内需采取有效避孕措施，孕妇及哺乳期妇女不能入组。（5）本研究方案经由医院医学伦理委员会审批，所纳入患者在治疗前均签署知情同意书。40例患者的HCV基因型分布：5例2a型、4例3a型、4例3b型、27例6a型。患者性别、年龄等资料，见表1。

表1 非1型HCV感染者临床资料

1.2 治疗方案

在40例患者中，接受索磷布韦400 mg+达拉他韦60 mg治疗的8例，接受索磷布韦400/来迪派韦90 mg治疗的2例，接受索磷布韦400 mg/维帕他韦100 mg治疗的26例。3例接受索磷布韦400 mg/维帕他韦100 mg联合利巴韦林，1例接受索磷布韦400 mg/达拉他韦60 mg联合利巴韦林治疗（体重＜75 kg时1 000 mg/d；≥75 mg时1 200 mg/d。），疗程均为12周。索磷布韦（生产企业：吉利德Gilead；批准文号：H201703）；达拉他韦（生产厂家：AstraZeneca Pharmaceuticals LP；批准文号：国药准字J20171011）；利巴韦林（生产厂家：国药集团国瑞药业有限公司；批准文号：国药准字H20020317）。索磷布韦维帕他韦（生产厂家：Gilead Sciences Ireland UC；批准文号H20180024；索磷布韦:维帕他韦400 mg:100 mg）、来迪派韦索磷布韦（生产厂家： Gliead Sciences Ireland UC；批准文号：H20180068；来迪派韦：索磷布韦90 mg:400 mg）。

1.3 观察指标

基线、治疗后2周、治疗后4周、治疗结束、治疗结束后12周的血清丙型肝炎病毒核糖酸（HCVRNA）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）、总胆红素（TBIL）、白蛋白（ALB）等生物化学检验。使用罗氏COBAS Taqman检测（试剂购自美国罗氏公司）进行HCVRNA的定量检测，检测下限（LLOQ）为15 IU/mL。使用实时HCV基因型II检测（雅培分子诊断）评估HCV的基因型及其亚型。治疗过程中的安全性监测包括不良事件发生率，生物化学检测指标。主要的观察指标为治疗结束12周HCVRNA＜LLOQ的患者比例及不良事件发生率。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料以例数和百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者不同时间段的AST、ALT、TBIL水平

患者进行索磷布韦/达拉他韦±利巴韦林、索磷布韦/维帕他韦±利巴韦林、索磷布韦+来迪派韦治疗，和治疗前对比，治疗2周慢性丙型肝炎和丙型肝炎肝硬化患者的AST、ALT、TBIL水平明显下降。且治疗4周、12周以及停药12周的AST、ALT、TBIL水平较治疗前均有所下降，见表2。

表2 患者不同时间段的AST、ALT、TBIL水平（±s）

表2 患者不同时间段的AST、ALT、TBIL水平（±s）

a表示与治疗前对比，P＜0.05。

AST（IU/L）疾病类型慢性丙型肝炎（n=33）治疗前治疗2周治疗4周治疗12周停药12周丙型肝炎肝硬化（n=7）治疗前治疗2周治疗4周治疗12周停药12周ALT（IU/L）TBIL（μmol/L）71.44±85.13 33.45±4.98a 29.33±5.78a 26.89±5.14a 32.56±1.03a 96.77±105.71 32.7±9.87a 27.54±9.54a 30.47±3.25a 30.51±1.14a 21.45±27.96 20.07±4.11 18.09±3.41 14.81±3.41 18.88±0.36 82.07±36.67 36.09±10.69a 30.11±3.89a 44.56±6.89a 30.58±2.77a 92.14±55.08 36.36±17.54a 28.66±4.78a 33.66±33.74a 30.17±2.45a 24.04±17.54 20.14±3.37a 18.55±2.67a 15.33±2.59a 19.11±2.27a

2.2 不同基因型感染者的SVR12

2a、3a、3b、6a慢性丙型肝炎以及3a、3b、6a丙型肝炎肝硬化患者的SVR12均为100.00%，见表3。

表3 不同基因型感染者的SVR12 例（%）

2.3 患者血清HCV RNA、LSM水平以及治疗期间不良反应

治疗2周时，慢性丙型肝炎患者HCVRNA为（1.74±2.45）lg IU/mL，丙型肝炎肝硬化患者HCVRNA为（1.65±2.12）lg IU/Ml，与治疗前对比差异显著。治疗2周时，慢性丙型肝炎患者LSM为（8.11±0.74）kPa，丙型肝炎肝硬化患者LSM为（14.01±2.07）kPa，与治疗前对比差异显著。治疗整个期间患者均未退出治疗，且仅有少部分患者出现的睡眠差的问题，治疗4周均消失。

3 讨论

感染HCV所患疾病为慢性丙型肝炎，属于黄病毒科肝病毒属［5］。因提高了代偿能力，致使大多数患者发病后无显著临床症状，在体检后才可被确诊。当患者发病后，会有多种免疫反应出现于机体，产生感染抵抗。若对患者治疗不及时，疾病极易进展为肝硬，还有少数患者进展肝癌［6］。输血是引起该疾病的主要路径，其中80%的HCV是由输血感染所致［7］。以往临床主要以干扰素治疗慢性丙型肝炎，虽有一定效果，但缺点也较多，用药毒副作用大，且禁忌证较多。

随着临床医疗技术的不断创新，DAA药物逐渐广泛用于临床，主要是通过靶向特异性抑制HCV生命周期内的病毒蛋白［8］。DDD治疗方案不仅能够显著提高治疗效果，且药物毒副作用较小、适应证也明显增加。索磷布韦/维帕他韦、索磷布韦+达拉他韦是现阶段临床常用DDD方案。据国外研究提示，索磷布韦/达拉他韦?利巴韦林用于1型慢性丙型肝炎的治疗，治疗24周后，停药12周会达到99%的SVR，3型慢性丙型肝炎治疗24周后，停药12周会达到92%的SVR［9-10］。而本次研究中，2a、3a、3b和6a型慢性HCV感染患者使用索磷布韦/维帕他韦、索磷布韦/来迪派韦、索磷布韦+达拉他韦、索磷布韦/维帕他韦+利巴韦林治疗后的SVR12为100%。其中本地区以6a型居多，而以使用索磷布韦/维帕他韦治疗为主。这就提示本地区慢性HCV感染非1型患者以6a型为主，而基于索磷布韦的DDD方案对其疗效确切。治疗2周慢性丙型肝炎和丙型肝炎肝硬化患者的AST、ALT、TBIL水平和LSM、HCVRNA明显下降，且治疗4周、12周以及停药12周较治疗前均有所下降。这就说明患者治疗后，病毒载量减少，肝脏炎症明显缓解，肝脏功能也有所改善。此外患者治疗期间无明显不良反应，这就说明基于索磷布韦的DAA方案治疗安全性较高

综上所述，基于索磷布韦的DAA方案治疗中国成年慢性HCV感染非2a、3a、3b和6a型患者疗效显著，且治疗阶段安全性较高。