益气活血解毒方辅助治疗脓毒症凝血功能障碍疗效及对PCT、CRP水平的影响

刁冰冰，梁 群

(黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150000)

脓毒症是指宿主对感染反应失控导致的器官功能障碍综合征，患者主要表现为发热、寒战、气促、心慌及精神状态改变等，严重者可致多器官功能障碍，病死率非常高[1]。受众多炎性因子刺激的影响，脓毒症患者机体内凝血系统被激活，进而启动凝血级联反应，损伤内皮细胞，激活补体系统，诱导微血栓形成，促凝-抗凝失衡，血流动力学发生改变，引发凝血功能障碍[2]。临床研究表明，几乎全部脓毒症患者在病情进展中伴有凝血功能紊乱，凝血功能障碍与脓毒症病程发展及临床预后有着十分密切的关联[3-4]。近年来随着抗感染治疗与器官功能支持治疗的进步，脓毒症的预后获得一定改善，但因本病发生机制十分复杂，脓毒症患者的病死率仍居高不下，如何提高脓毒症的救治率成为危重医学面对的重大难题。中医药治疗脓毒症擅长从整体辨证角度出发，对脓毒症多病理环节进行了深入研究，认为正气亏虚、毒邪内侵、脉络阻滞是导致脓毒症凝血功能障碍的重要病机，治疗时应兼顾益气扶正、解毒清热、通络化瘀。前期动物实验研究发现益气活血解毒法可明显减轻脓毒症急性肺损伤大鼠的炎症反应，改善免疫功能及凝血功能[5]。本研究从临床角度观察了益气活血解毒法对脓毒症凝血功能障碍患者凝血功能指标、炎症指标的影响，旨在为该法治疗脓毒症及并发症提供客观依据。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①患者参考《中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南(2018)》[6]明确诊断为脓毒症：高度疑似或已经确诊感染；序贯器官衰竭估计评分(SOFA)≥2分。②参考“ISTH 指南《脓毒症相关凝血障碍以及弥散性血管内凝血的诊断和管理(2019)》述评”[7]中相关标准诊断为脓毒症凝血功能障碍：SOFA评分≥2分；血小板计数(Plt)≤150×109/L；国际标准化比率(INR)≥1.2。③参照《从“菌毒并治”到“四证四法”-关于中西医结合治疗多器官功能障碍综合征辨证思路的深入与完善》[8]和《中药新药临床研究指导原则(试行)》[9]辨证为气虚证兼毒热证兼血瘀证，气虚证：气短，懒言，乏力，自汗，舌淡，脉细；毒热证：高热，急躁易怒，面目红，黄痰黏稠，口舌干燥，甚至意识模糊，舌质红，苔黄腻，脉数；血瘀证：高热，口鼻出血，咯血，固定性压痛，尿血或便血，瘀斑瘀点等多部位出血，舌质紫暗，脉沉紧、涩或滑数、涩。④患者年龄18～75岁。⑤患者对研究知情同意并签署知情同意书。

1.2排除标准 合并血栓栓塞性疾病或血液疾病者；合并胃肠功能障碍、肿瘤、重要脏器出血、精神疾病者；合并严重肝、肾功能障碍者；脓毒症发病前有凝血功能障碍者；近期使用免疫调节剂治疗或合并免疫系统疾病者；入院治疗48 h内死亡者；过敏体质者；妊娠、哺乳期者。

1.3一般资料 本研究经黑龙江中医药大学附属第一医院伦理委员会审核通过(KY2017-006)，选择2021年4月—2022年4月该院收治的60例脓毒症凝血功能障碍患者进行研究。按照随机数字表法分成2组：观察组30例，男18例，女12例；年龄26～72(62.3±4.1)岁；原发疾病：肺部感染17例，腹腔感染10例，重症胰腺炎7例。对照组30例，男17例，女13例；年龄26～73(62.5±4.0)岁；原发疾病：肺部感染16例，腹腔感染6例，重症胰腺炎8例。经统计学处理，2组一般资料差异均无统计学意义(P均>0.05)。

1.4治疗方法 对照组接受常规西医治疗：①入院3 h内予晶体液治疗，30 mL/kg；②确诊后，经验性选择广谱抗生素，后根据微生物培养结果调整药物；③经液体复苏后体内循环仍失稳者给予去甲肾上腺素等升压药物治疗；④予循环、呼吸、营养支持等对症治疗。观察组在对照组治疗基础上联合益气活血解毒方治疗，组方：水牛角30 g，生地黄、黄芪、党参各15 g，玄参、知母、生石膏(先煎)各10 g，赤芍、栀子、牡丹皮、黄芩、连翘各9 g，鲜竹叶、黄连、甘草各6 g。统一由我院中药房煎煮，收汁200 mL，早晚内服或鼻饲，2组均治疗7 d。

1.5观察指标 ①SOFA评分：SOFA量表分别对患者循环、肝、凝血、呼吸、肾脏、神经6部分进行评估，每部分分值0～4分，分数越高预示患者病情越重。②急性生理学及慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)评分：量表包括急性生理评分、慢性健康评分及年龄评分，量表总分71分，分数越高预示患者病情越重。③脓毒症相关凝血病(SIC)评分：参照国际血栓和止血协会于2017年提出的SIC评分系统，该评分系统由器官功能障碍、凝血酶原时间、血小板计数三部分组成，评分≥4分表示弥散性血管内凝血呈阳性。④凝血功能指标：采集患者血液标本，离心处理取上清液备用，使用血球仪BC6000检测Plt，使用全自动凝血分析仪检测纤维蛋白原(Fbg)、D-二聚体(D-D)水平及凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)，所有操作均由我院检验科医务人员严格按操作规定进行。⑤PCT、CRP水平：采集患者血液标本，离心处理取上清液备用，使用电化学法检测PCT水平，使用免疫比浊法检测CRP水平。⑥临床疗效：根据症状体征和中医症状评分评定2组疗效。中医症状参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[9]中毒热证、血瘀证部分赋分，高热、急躁易怒、固定性压痛、皮肤瘀斑各项症状的评分之和为总积分，每项根据严重程度划分为无(0分)、轻(2分)、中(4分)、重(6分)。治愈：高热、急躁易怒、固定性压痛、皮肤瘀斑等症状体征消失，中医症状积分降低≥90%；显效：高热、急躁易怒、固定性压痛、皮肤瘀斑等临床症状体征均明显减轻，中医症状积分降低70%～89%；有效：高热、急躁易怒、固定性压痛、皮肤瘀斑等临床症状、体征有所缓解，中医症状积分降低30%～69%；无效：高热、急躁易怒、固定性压痛、皮肤瘀斑等临床症状体征无任何改变，中医症状积分降低<29%。治愈+显效+有效=总有效。⑦安全性：监测患者肝肾功能、大便常规、尿常规、血常规及药物不良反应发生情况。

2 结 果

2.12组SOFA评分、APACHEⅡ评分及SIC评分比较 2组治疗7 d后SOFA评分、APACHEⅡ评分、SIC评分均明显降低(P均<0.05)，且观察组明显低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组脓毒症凝血功能障碍患者治疗前后SOFA评分、APACHEⅡ评分及SIC评分比较分)

2.22组凝血功能指标比较 2组治疗7 d后Plt计数均明显增加(P均<0.05)，Fbg、D-D水平均明显降低(P均<0.05)，PT、APTT均明显缩短(P均<0.05)；且观察组Plt计数明显多于对照组(P均<0.05)，Fbg、D-D水平明显低于对照组(P均<0.05)，PT、APTT明显短于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组脓毒症凝血功能障碍患者治疗前后凝血功能指标比较

组别例数D-D/(mg/L)治疗前治疗7 d后APTT/s治疗前治疗7 d后观察组302.15±0.310.68±0.28①②48.87±4.5232.56±3.39①②对照组302.17±0.330.95±0.35①48.91±4.5539.07±3.42①

2.32组PCT、CRP水平比较 2组治疗7 d后PCT、CRP水平均明显降低(P均<0.05)，且观察组治疗后均明显低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组脓毒症凝血功能障碍患者治疗前后PCT、CRP水平比较

2.42组治疗后临床疗效比较 观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组脓毒症凝血功能障碍患者治疗7 d后临床疗效比较 例(%)

2.52组治疗安全性比较 2组治疗后肝肾功能、大便常规、尿常规、血常规等均未见异常，亦未见明显药物不良反应。

3 讨 论

脓毒症病情十分凶险，易发展成感染性休克，甚至引发多器官功能障碍综合征，是亟待解决的重大医学难题[10]。脓毒症患者凝血功能障碍的发生率为50%～70%，且其中约35%的患者会继发弥散性血管内凝血，是导致脓毒症患者死亡的重要危险因素之一[11]。目前研究表明，脓毒症合并凝血功能障碍的病理生理机制主要涉及凝血系统活化、纤溶系统激活、纤维蛋白过量生成、血管内皮功能受损及炎症反应损伤等[12]。炎症反应损伤是诱发脓毒症脏器功能损伤的重要机制之一，多种炎性介质激活凝血系统和引发炎症瀑布反应，形成凝血-炎症交叉反应，会不断损伤血管内皮功能，启动凝血反应，引发外周循环紊乱，导致器官发生不可逆性功能障碍[13]。PCT是一种降钙素前体蛋白物质，正常生理情况下因其含量极低而不易被检测到，当发生脓毒症后，促炎性因子水平在内毒素作用下出现明显升高，PCT基因Calc-1被激活，PCT作为炎症级联反应中的一员被大量释放入血，进一步扩大炎症反应。PCT水平升高后引起降钙素水平升高，血液中钙离子浓度降低，凝血致活酶活性下降，凝血酶原活化受阻，纤维蛋白原不能转化为纤维蛋白，进而阻断凝血过程，故脓血症患者PCT水平升高的同时会伴随凝血功能下降[14]。CRP是一种急性炎症反应蛋白，其水平升高常预示患者体内存在严重的炎症反应，其能够上调众多生物活性因子，激活机体内凝血系统，诱发血栓形成[15]。在脓毒症凝血障碍早期及时解除凝血功能紊乱状态有助于延缓病情发展，减少弥散性血管内凝血发生。但目前临床针对脓毒症凝血障碍使用的几种抗凝剂均未取得理想疗效，且针对本病是否使用抗凝药物以及何时使用尚存在较大争议。

中医学依据脓毒症的临床表现，将其归属为“温毒”“外感热病”“疽毒内陷”等疾病范畴，脓毒症凝血功能障碍则根据患者表现出的肌肤不规则或散在瘀斑、发绀、便血、口鼻出血、血尿等，将其归属为“血衃”范畴[16]。脓毒症基本病机为外感六淫毒邪，毒邪侵犯机体后激发人体正气抵抗病邪，从而导致内热炽盛。热灼津液、灼伤血脉，并耗损正气，正邪纷争，虚实错杂。脓毒症病程初期以实证为主，表现为正盛邪亦盛，随着病情发展表现出虚实夹杂，极盛期表现为正衰邪盛，最终发展为脏器衰竭。患者因正气亏虚，毒邪内蕴，热毒内盛，内陷营血，导致瘀血、毒热等阻于脉络，气血运行受阻，引起凝血障碍。正虚毒损、瘀滞络脉是脓毒症凝血功能障碍的基本病机，治宜益气扶正、解毒清热、通络化瘀。本研究使用的益气活血解毒方中，水牛角、牡丹皮、赤芍共为君药，水牛角可清热解毒凉血；赤芍可凉血散瘀清热；牡丹皮可活血清热；三药合用，能大大增强活血解毒之功。党参、黄芪为臣药，二药配伍彰显益气固表、清热解毒之功。生地黄、玄参、知母、生石膏、栀子、黄芩、连翘、鲜竹叶、黄连共为佐药，生地黄有清热凉血、滋阴补肾之功；玄参清热滋阴、泻火解毒；鲜竹叶、生石膏、知母、黄芩、黄连可清热解毒；栀子可解毒凉血；连翘清热解毒、消肿散结；以上佐药相伍，彰显清热解毒、益气养阴之功。甘草调和诸药，用作方中使药。全方相互配伍，攻补兼施，气血兼顾，能够促使气行有常，血运流畅，共奏益气扶正、解毒清热、通络化瘀之功。现代药理学证实，牡丹皮能够保护血管内皮细胞，提高机体免疫力[17]；赤芍有效成分具有降低血液黏度、改善血小板功能及延长凝血酶原时间的作用[18]；玄参有效成分具有抗炎、抑菌、抗氧化、舒张血管的作用[19]；知母具有解热、抗炎作用[20]；栀子具有抗炎、抗感染、镇痛、调节免疫力的作用[21]；连翘中挥发油成分具有显著的抗炎、解热、抗氧化、抑菌作用[22]。

本研究中观察组患者治疗7 d后SOFA评分、APACHEⅡ评分、SIC评分及Fib、D-D、PCT、CRP水平较对照组低，PT、APTT较对照组短，Plt计数及临床总有效率较对照组高，治疗过程中未见明显不良反应。提示益气活血解毒方辅助治疗脓毒症凝血功能障碍可更有效控制病情，抑制炎症反应，改善凝血功能，且安全。但本研究病例数少，研究结论可能存在偏倚；研究未统计远期病死率，是否对病死率有影响尚待证实。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。