中医湿热证病因病机内涵与治疗策略探讨

孔海霞 杜宏波 张燕洁 贺俊芝 李 悦 杜泽姗 叶永安 皮珊珊

(北京中医药大学东直门医院/北京中医药大学肝病研究所，北京，100700)

湿热证是临床最常见也最难治的证型。本团队前期调研提示，湿热证患者在本院脾胃病门诊出现频率高达37.2%。除脾胃疾病外，中焦肝胆湿热证、上焦肺病湿热证、下焦肾病湿热证均是临床常见证型[1-2]。随着现代生命科学研究手段的不断提升，中医证实质研究一直保持着较高的关注度和发展速度。近年来，湿热证证候实质的研究也在多个方面取得了进展，然而湿热证的证候内涵及治疗策略仍欠清晰，有必要结合现有证据对其进行讨论。

1 湿热概念的演变及基本内涵

1.1 概念的演变 湿邪、热邪与湿热邪均是有较早记载的外邪及病证。湿邪、热邪的致病特点和规律最早见于《素问·至真要大论》，即“诸湿肿满，皆属于脾……诸痉项强，皆属于湿……诸胀腹大，皆属于热……诸病有声，鼓之如鼓，皆属于热……诸转反戾，水液浑浊，皆属于热……诸呕吐酸，暴注下迫，皆属于热”。《素问·六元正纪大论》曰“四之气，褥暑湿热相搏，争于左之上，民病黄瘅而为胕肿”，首次将“湿热”并提，其发在夏，为应季时邪。《素问·生气通天论》曰：“因于湿，首如裹，湿热不攘，大筋緛短，小筋弛长，緛短为拘，弛长为痿。”论述了湿热相兼不得排出，则损害大小诸筋。此后湿热相关论述快速增多，朱震亨颇重湿热之说，以湿热为内因论黄疸、鼓胀、痢疾、癃闭等病[3-4]。至明代张景岳在《景岳全书·论证》中提出：“然湿证虽多，而辨证之法，其要惟二，则一曰湿热，一曰寒湿，而尽之矣。”认为湿热证应隶属于湿证的变证，为其热化之分野。清代薛生白对热病之偏湿性者，开《湿热病篇》进行了专门论述，总纲中提到“湿热证，始恶寒，后但热不寒，汗出胸痞，舌白，口渴不引饮”，认为湿热病是由专门湿热外邪所感，具有特定演化规律的季节性多发疾病或传染性疾病。至此，无论内伤、外感病因还是上中下三焦病位，湿热相关疾病无处不在，湿热逐渐构建了中医学中最为重要的一组概念。

回顾湿热概念的演变可知，湿热的内涵及外延在中医体系中是不断发展的，从最早具有特定内涵的外感时邪，逐渐衍生出了具有特定内涵的证，并且拓宽出具有特定演变规律的疾病。其中湿热之邪的原始内涵应该是与夏季高温高湿环境密切相关的暑邪，而后世的湿热之邪则不拘于内生外感，或因湿化热、或因热生湿，凡可导致湿热征象的致病因素都可叫作湿热之邪。

1.2 基本内涵 在中医理论中，湿热的内涵及外延虽有演变，但其内涵具有内在的统一性和稳定性。其中湿热证的界定主要依靠四诊信息。结合目前通行的《中医诊断学》及《中医内科学》的表述，从四诊中获得的湿热表象大致如下。1)望诊：皮肤油腻，或有皮损伴黏滞渗出物或经久不愈，或见黄疸，舌红或暗红，苔黄腻。2)闻诊：口气臭秽，声音重浊或见黄痰，小便色黄不畅或有涩痛及分泌物，大便黏滞不爽伴有肛门灼热不适。3)问诊：头重如裹或闷痛不适，身体沉重乏力伴有皮肤闷热不扬，诸清窍不聪或伴有厚浊分泌物，口干不欲饮水。4)切诊：脉滑偏数或滑而有力。

2 与病因相关的湿热表现差异

2.1 外感湿热之邪与内伤湿热之邪致病的区别 湿热证或自外感之邪，或自内生之邪，虽均可导致湿热之征象，但二者特点并不相同。以黄疸病为例，黄疸病辨证体系虽有湿热与寒湿之别，但毫无疑问的是，在临床上绝大多数的黄疸病，辨证均属湿热的范畴。病因则有外感内生之别。如《素问·六元正纪大论》曰“四之气，褥暑湿热相搏，争于左之上，民病黄瘅而为胕肿”，阐明了夏季湿热内犯，化生黄疸。《金匮要略·黄疸病脉证并治》所述“黄家所得，从湿得之，一身尽发热而黄”，表明内湿之邪久羁不退，湿从热化是内生黄疸的病因。湿和热的偏盛不同，常可导致黄疸病的表现有差异。在现代研究中，我们发现典型的急性病毒性肝炎所致黄疸，病程较短，热势多重，热盛于湿较为常见[5]；而慢性病毒性肝炎，如慢性乙型肝炎，湿热较急性肝炎为轻，病性证候要素以“湿”排首位[6]；原发性胆汁性胆管炎中病性证素提示湿多而热少，常以肝郁脾虚证、肝肾阴虚证、脾胃气虚证、湿热血瘀证为常见证型[7-8]。由此可见，外感湿热之邪与内生湿热之邪，均可导致湿热证，但外邪所致湿热，病程多较短，热象更重，更容易痊愈；而内邪所致湿热，病程多长，湿象偏重，更难痊愈。

2.2 内生湿热疾病发作期与缓解期的差别 中焦是水谷聚集之地，亦是临床上内生湿热证最为常见的部位。湿热证，如油入面，难以清除，其病程多长，多有病势急缓与湿热消长的规律性变化。消化性溃疡所致胃脘痛是最为难治的经典内伤疾病，中医病机多认为与湿热羁留相关[9]。现已证实，幽门螺杆菌(Helicobacter Pylori，Hp)的慢性感染在其中发挥了重要作用。Hp是寄居在人体胃中的微生物，在国内有较高的流行率[10]。Hp在胃内具有完全不同的存在状态。溃疡间歇期，胃镜下炎症表现轻微，四诊通常缺乏典型湿热表现，多表现为脾虚微湿甚至无明显证候异常。溃疡发作期，胃镜下通常可见与Hp分布相关的黏膜红肿及黏稠附着物，而其四诊亦多可见典型的脾胃湿热征象[11]。病理学研究提示，溃疡活动期Hp可通过其菌体成分或产物诱导胃壁炎症，溃疡区胃黏膜可见大量中性粒细胞及淋巴细胞浸润，甚至伴有全身炎症、内分泌激素异常。而在溃疡缓解期，仅可在胃黏膜中发现少量淋巴细胞聚集，即慢性湿热属性疾病的活动期与缓解期会出现临床湿热程度的明显波动。在下消化道疾病中，也有类似情况。溃疡性结肠炎是一种长期反复发作的大肠慢性非特异性炎症性疾病，常分为活动期与缓解期。活动期多为典型大肠湿热[12]，而缓解期中医辨证总体以脾虚湿蕴型兼有一定程度的湿热留恋的特征[13]。总之，内生湿热为表现的疾病在疾病活动期及缓解期的不同时期，多伴随湿热程度的消长变化。

2.3 外感湿热证病程长短与湿热表现的关联 尽管外感湿热较内生湿热热象更重，但外感湿和热之间也有湿热偏重的不同。严重急性呼吸综合征(Severe Acute Respiratory Syndrome，SARS)及新型冠状病毒肺炎(Coronavirus Disease 2019,COVID-19)同属冠状病毒为患，均可引起肺部的重症炎症活动，均可引起湿热表象，同属于中医外感疫毒的范畴，但其临床过程及总体疫情发展趋势明显不同。SARS表现热重湿轻，病势急重，感染者多有高热表现，快速出现呼吸功能衰竭。临床过程较短，热象较重，临床痊愈后未见病毒持续感染的报道。从2002年11月至2003年8月，SARS传播历时9个月，疫情快速发展并迅速结束，全球报道总计8 422例患者。COVID-19感染者湿重热轻，早期及轻症甚至多有寒湿表现，高热明显较少，甚至可以不发热，常常伴有憋闷、腹泻等外湿阻滞表现。其临床病程较长，临床痊愈后数月仍有病毒复阳者。目前全球COVID-19仍未有传播减速的迹象。从中医观察到的病机特征看，SARS的起病较快，病程短，初中期以热毒为主要病机[14]；而COVID-19“湿”的特征较为突出，潜伏期长[14]，其发病最初多以湿邪阻遏卫阳为主[16]，随着病情进展，湿伏化热而呈现湿热并重的病机特点[16]，核心病机以湿温(热)毒蕴为主[18]，病程明显长于SARS。由此可见，虽然为关系非常密切的外感邪毒，但致病之后所导致的病机演变明显不同。热象显著者，病情多剧烈，但较少出现慢性化过程，而湿邪偏重或湿热并重者，病程多较长，有慢性化趋势，且其流行过程多较长。

由此可见，不同病因所致湿热，其湿与热的偏胜有所不同，其中，内生湿热通常比外感湿热湿象更重，内生湿热活动期比缓解期热象更重；外感湿热病程偏长者湿象偏重。这与传统湿邪为患所认为的“湿性黏滞”的关键特征一致。

3 湿热证演变的关键病机

尽管湿与热是六淫中2个独立的致病因素也是2种独立的疾病属性，但湿热确实是临床中最为常见的疾病状态。究其原因，在于湿热及湿热之间有非常密切的病机转化关系。

3.1 热后生湿，湿热并存 湿热证一种成因是机体感受热邪后，或因机体内在的热证调控机制，或因寒凉药物使用，热势渐退而湿气渐生，湿热胶结而渐形成湿热证。尽管诸多中医大家认为中医的热证不应等同于西医的炎症，但在现代研究中，典型的热证与炎症状态之间仍然存在着异常紧密的关系。例如在对于糖尿病肾病的研究中发现，“内热证”中的血清炎症介质C反应蛋白(C-reactive Protein，CRP)、白细胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)、肿瘤坏死因子(Tumor Necrosis Factor，TNF)随疾病进展均呈上升趋势，表明“内热证”与炎症介质正相关[19]。

炎症是免疫系统引导的具有强大病原杀灭能力的病理生理过程，但对人体来看，失控的炎症过程通常会导致机体的死亡。人体拥有内在的炎症限制机制，以糖皮质激素为代表的抑炎物质在这一过程中起重要作用。研究表明热证通常处于神经-内分泌-免疫系统功能亢奋的状态，此时下丘脑的促肾上腺皮质激素释放激素也会增加，进而导致肾上腺皮质激素分泌增多，其中糖皮质激素不仅抑制炎症介质的合成，促进抑炎因子的释放，而且会诱导炎症抑制网络活化[20]，这一过程还会同时启动肾素-血管紧张素-醛固酮系统，增加水钠重吸收，导致水钠潴留，从而形成湿热证。这也与湿热证中存在的炎症-免疫-水液代谢紊乱机制相吻合。湿热证中IL-6、IL-8、TNF-α水平均显著升高，IL-4、IL-10水平随着病情的发展先升高后降低[21-23]，TNF-α起着促炎作用和IL-10的抑炎作用[24]；促肾上腺皮质激素释放激素(Corticotropin Releasing Hormone，CRH)、促肾上腺皮质激素(Adrenocorticotropic Hormone，ACTH)以及皮质醇(Cortisol，CORT)明显升高，提示湿热证大鼠神经内分泌亢进[25]；水通道蛋白(Aquaporin，AQP)4高表达，多个研究表明AQP4 AQP3、4mRNA的高表达与炎症存在密切关系[26-27]。

综上所述，热证与热证诱发的内热平衡机制是热证生湿、湿热久羁的关键机制。

3.2 湿久化热，湿热并存 湿证多由感受外界湿邪，正气受损，体内水液运化失常而形成湿浊，阻遏气机与清阳的一类病症。湿邪久羁，或因机体阳气渐旺，欲清外邪，或因湿气阻闭经络，影响阳气的运行，阳气郁滞化热，均会形成湿热搏结之势。现代研究提示，湿证大鼠一方面存在水液及能量方面代谢异常，一方面也存在免疫功能低下，如湿证大鼠模型存在血脂代谢，包括糖代谢、蛋白质合成异常[26-27]。前文提到湿热证患者的黏膜可检测到水通道蛋白的变化，在单纯湿证的模型中亦可见其表达变化，如湿困脾胃证大鼠结肠AQP3、4mRNA表达下调，同时检测到肠道组织内Na+-K+ATP酶的活性下降[29]，表明水液潴留与能量障碍是湿证产生的内在基础；湿阻证患者T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+，CD4+/CD8+)比值等发生变化[30]。湿邪久滞会导致细胞功能受损，一旦出现细胞坏死或凋亡，就会诱发机体炎症反应。正如上文所述，一旦出现炎症过程，就会发生湿邪化热的典型转化。在湿证动物研究中，向湿热转化后会有明显的炎症水平增高表现，如小鼠湿热证模型中血清γ干扰素(Interferon，IFN-γ)水平升高，IFN-γ/IL-4比值增加，Th1/Th2细胞向Th1细胞漂移，以Th1细胞占优势[26-27，31]。在人体也有相同的表现，如溃疡性结肠炎缓解期主要以湿为主，而一旦进入活动期，就会出现典型湿热表象，活动期的炎症介质水平显著高于缓解期，也证实了湿证向湿热转化时炎症水平是最重要的改变[32]。

结合目前研究，湿证可表现为免疫功能不足以及水液代谢方面的紊乱，当进展至湿热证时，则可触发明显的炎症活动，这可能是因湿生热的内在病理生理基础。

4 湿热证的证实质内涵及成因

湿热证表现为湿证与热证的复合证型，其本质为一种难以自行缓解的慢性炎症状态。湿热证与湿证及热证关系密切，在临床表象上，湿热证既有湿证的特征，如身体困重、肢体酸痛、腹胀腹泻，也有热证的特征，如口苦咽干、口气臭秽、小便色黄、肛门灼热不适。在内在病理机制上，持续存在的致炎病因、炎症网络持续活化和炎症抑制网络的继发活化，三者达成了一种“平衡”，共同构成了难以自行缓解的慢性炎症状态和持续的炎症-免疫-水液代谢紊乱状态。

基于目前的临床及基础研究，我们总结出湿热证的形成需要3个条件：1)难以清除的外在或内在致炎病原(如Hp、肝炎病毒、结石、泌尿系定植菌、自体免疫耐受机制异常等)；2)该病原会通过病毒免疫清除或细菌内毒素信号等多种途径激活炎症通路[33]，产生的炎症介质持续对机体产生刺激，出现与“热证”相关的临床表现；3)炎症活动激活体内炎症抑制网络，以糖皮质激素升高为代表的抑炎因子，一方面减轻了炎症对机体的短时损害，另一方面产生了水钠潴留、水通道蛋白激活等与“湿证”相关的临床表现，以及病原清除困难的长期问题。致炎病原的增强、减弱，炎症介质网络的总体上调或下调，抑炎因子网络的总体上调或下调，药物对免疫-炎症-水液代谢网络的干预作用，共同构成了湿热证较为复杂的发展驱动力量和转归方向，也是导致湿热证临床治疗困难，观点矛盾分散的主要原因。

5 湿热证的治疗策略

湿热证历来属于难治性病证，古人说湿热证“如油入面”“热得湿愈炽，湿得热愈横，湿热交混”形成湿热胶结的病机特点，病势缠绵难愈。传统论治中，湿热证的辨证及治法非常复杂，有强调清热化湿者、有强调健脾者、有强调补肾者、有强调分消走泄者[34-37]。然而在临床上，湿热证的传统治疗效果并不令人满意。例如“风劳臌膈”四大顽疾中的鼓胀，就是以肝胆湿热为特征的顽固性疾病，其临床治疗颇为棘手。

5.1 治疗规律 本团队长期从事病毒性肝炎、慢性胃炎及溃疡性结肠炎的治疗及研究，对消化系统湿热疾病有一定治疗经验及研究基础。我们认为，湿热证的治疗具有以下几点规律：1)湿热证存在或明确或不明确的持续性病因，病因不祛除，湿热难消解；病因可祛除，湿热易治疗；2)湿热证容易出现阶段性消长变化，湿热消长与正气强弱密切相关，正气强则热重，正气弱则湿重；3)湿热证短期脏器损害与长期疾病预后常常存在矛盾，热重则短期脏器损害重，但对外感病原抑制能力强，疾病痊愈可能性大；湿重则短期脏器损害轻，但对外感病原抑制差，疾病痊愈可能性小；4)长期用药的安全性是制约湿热治疗的重要因素。

5.2 治疗关键

基于对湿热证的治疗规律的认识及湿热证机制研究的深入，我们认为其治疗应该综合考量湿热的病因特点，宿主体质及损伤耐受能力，当前证候特征及总体预后，确定湿热证的短期治法与中长期治疗策略。其中病因治疗最为关键，综合多因素确定的湿热激发与抑制策略是治疗中最具难度与艺术性的部分。

5.2.1 病因治疗 病因治疗是湿热证治疗成功的关键，具有决定湿热证走向的重大作用。1)对于可直接控制或清除病原的患者，一般应该直接清除或抑制病原；例如慢性乙型肝炎及Hp相关的胃炎，其湿热顽固难除，传统中医效果治疗效果较差。但进行抗病毒或抗菌治疗后，湿热证的治疗通常能够获得很好的证候应答。2)对于缺少直接清除手段，但有可能通过机体免疫进行控制的病原体，如患者病程尚短，体质及脏腑功能尚佳，可尝试扶正祛邪思路治疗，但应注意权衡治疗获益，不应以短期内的湿热表现加重为治疗效果评判标准。例如对于有免疫清除潜力的青年乙型肝炎患者，可采用“免疫孵育”及“免疫激发”的序贯治疗进行处理，即初期可对脏腑功能进行综合调整，在合适时机通过温补脾肾等策略，激发免疫清除活动，短暂阶段性湿热加重，可能换取持续的湿热缓解[21，38]。如患者病程已长，体质脏腑功能不佳，则不建议尝试“免疫激发”策略，避免湿热加重脏腑损害。病因预计难以清除时，湿热的调控应以减少脏腑的湿热损害，避免长期服药的危害，其治疗“以平为期”，最大限度维护患者脏腑功能的长期稳定。3)对于体质尚好的患者，应将重点放在控制湿热的热证活跃程度上，用药应在清化湿热保护脏腑和顾护脾胃之间寻找平衡，而不应以完全清除湿热为目标；例如自身免疫性肝炎及原发性胆汁性胆管炎，目前病原体不明，少有治愈患者，其治疗多以清化湿热为法，避免出现肝衰竭。同时也应该审慎使用温补脾肾疗法，不可寄希望于鼓舞脾肾阳气，力求化解湿热于一役。4)对于体质欠佳，湿重热轻的患者，多有脏腑阳气不足，水液运化障碍。其治疗应以渗湿健脾为法，既要避免温补生热，加重损害，也要避免苦寒燥湿，损伤阳气。

5.2.2 治疗目标 对于病因不能确定能否清除时，应结合患者的总体体质及脏腑功能特点，结合医家自身经验及患者意愿，综合评估湿热调控的策略及获益。对于病程较长、年纪较大、体质及脏腑功能较差的患者，应放低治疗目标，不宜以临床彻底治愈为标准，而以减轻湿热损害，维护脏腑功能，减轻疾病痛苦和延长寿命为治疗目标，清热化湿及补益脾肾用药均不宜过重，其治疗以平为期，允许疾病在可控范围内出现反复。

6 展望

尽管对于湿热证的形成机制已经初步明确，但湿热证临床诊断及病理生理机制的客观化研究仍有待进一步深入，如黄腻苔与滑数脉的准确形成机制及其与湿热之间的密切关系，仍有待于解析；与慢性炎症形成相关的炎症网络与炎症抑制网络之间的平衡点也有待于客观评估。本团队对湿热证的理解受专业领域所限，观点必有不妥之处。相信随着更加合理的实验方案及研究技术的进展，对中医湿热证内涵的认知必将更加准确和丰富。