非侵入性脑刺激治疗脑卒中后认知障碍的研究进展

张 瑞 武 亮 胡安明 蔡虹菲 武晟竹

作者单位：1.天津体育学院 301617 2.北京小汤山医院 102211 3.北京天坛医院 100070

脑卒中后认知障碍(Post stroke cognitive disability，PSCI)是指脑卒中后6个月内出现一种或多种认知功能障碍的一系列综合征，主要是基于患者的影像学表现、症状学表现及神经心理学相关评定进行诊断[1]。PSCI增加了疾病负担，且严重影响了患者的生活质量。目前，PSCI主要通过药物或康复训练治疗，但治疗效果并不理想。非侵入性脑刺激技术是一种利用无创方法作用于人脑，通过调节神经系统的活动来改善神经系统功能和患者生活质量的技术。其中，重复性经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)和经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)是NIBS的代表性技术，对认知功能的恢复有一定的疗效，具有较好的应用前景。本文就rTMS和tDCS的作用机制以及PSCI治疗的临床应用展开论述，以期为今后的临床研究和应用提供参考。

1. rTMS

1.1 rTMS概述 经颅磁刺激的工作原理是基于一种磁感应原理，rTMS可以触发连续性刺激，其中低频刺激(≤1Hz)可以降低皮层兴奋性，高频刺激(>1Hz)可以增加皮层兴奋性。业内普遍认为，rTMS可以通过刺激相应功能区改善血流量，并调节各种生长因子如脑源性神经营养因子、神经生长因子等的分泌，促进卒中后神经元的可塑性和功能恢复；也可以抑制胶质细胞炎性介质的释放，保护神经，以及调节认知相关神经通路的连接等[2]。

1.2 rTMS治疗PSCI的临床应用

1.2.1 rTMS的刺激部位：认知障碍的出现与卒中后默认网络模式不正常的功能连接有关[3]。背外侧前额叶皮质(DLPFC)是默认网络的重要组成部分，并且在中央执行网络中起着重要作用，控制着注意力和工作记忆等高级认知功能[4,5]。因而，背外侧前额叶皮质是大多数rTMS的治疗部位，尤其是作为优势侧的左背外侧前额叶皮质。尹明宇等[6]使用rTMS刺激患者左侧背外侧前额叶皮质后，患者的整体认知、执行力及日常活动能力均得到显著提高。而作为非优势侧的右侧背外侧前额叶皮质在认知控制和情绪调节方面也具有重要意义[7,8]。徐敬斌[9]研究发现高血压脑出血患者右侧背外侧前额叶皮质经rTMS治疗后，认知功能也得以改善。除背外侧前额叶皮质外，还有一些重要功能区可作为治疗认知障碍的潜在靶点。后顶叶皮层(PPC)在认知控制网络中起着重要作用，被认为与视觉空间感知和注意力有关，工作记忆功能也参与其中，尤其对视觉工作记忆产生积极影响[10,11]。推测其可能的机制是直接促进工作记忆，或者是由于增强了注意加工而产生次级效应。基于此，后顶叶皮层区的刺激可能是一种有希望同时提高注意和工作记忆的方式。小脑也参与了认知的过程[12]。小脑刺激可以改善空间记忆，其机制可能与影响了前额叶-海马在空间工作记忆中的相互作用有关[13]。此外，有学者认为感觉皮层在工作记忆中也发挥重要作用[14]。但目前除背外侧前额叶皮质外其他部位的rTMS治疗仍需大量研究。另有一项最新的研究显示[15]，在事件相关电位的指导下选择相应的刺激部位对改善患者的认知功能具有重要意义，即根据不同波的异常确定相应异常脑功能区，从而进行更有针对性的刺激。

1.2.2 rTMS的刺激频率：目前各研究在选择刺激频率时通常有两个理论依据。一是选择不同频率来改变认知相关脑功能区的兴奋性。多采取高频rTMS刺激，通过兴奋左侧背外侧前额叶皮质提高其功能来治疗认知障碍，对改善认知各项功能都有较好作用，得到广泛认可。也有低频刺激左侧背外侧前额叶皮质的研究，发现低频刺激也能提高患者的认知功能，且与高频组的治疗效果相比并无明显差异[16]。这一结果的出现与Cao等[17]的讨论一致，不管是兴奋性或抑制性刺激可能都可以通过刺激脑功能区来改善功能。另一种理论依据是目前普遍应用的大脑半球间不平衡模型。该模型假设，中风后由于损伤通过胼胝体路径缓解了半球间的抑制，引起半球间信号不平衡，导致该侧活动或兴奋减少，对侧活动或兴奋增加。因此，高频rTMS通常用于提高患侧脑区的兴奋，低频rTMS用于降低健康侧的兴奋。在一项随机对照研究中，王世雁等[18]分别给予健侧1Hz、患侧10Hz的rTMS治疗，用蒙特利尔认知评估量表、洛文斯顿作业疗法认知量表评价治疗效果，结果表明高频与低频均能改善认知功能，但两组之间疗效比较并无显著差异。考虑低频rTMS和高频rTMS治疗的疗效相当，但此研究未考虑优势侧脑功能区的影响，只区分健患侧的rTMS治疗可能混淆了治疗效果间的对比结果。目前对rTMS治疗频率的选择在PSCI中的应用仍有不同的研究结果，未来仍需进一步探讨。

1.2.3 rTMS联合其他康复治疗技术：rTMS常与认知训练结合，以提高认知能力。将rTMS与针刺、高压氧等疗法相结合，患者的认知功能、精神活动和生活质量也都有明显的提高[19,20]。最新一项动物研究[21]开辟了一种新型的经颅调控技术，即利用超声和磁场相结合的经颅磁声电刺激，该刺激能显著提高小鼠的认知能力，且改善效果优于单超声刺激。但基于经颅磁刺激与经颅磁声电刺激的基本原理存在差异，该新型技术的临床可行性还有待考量。

2. tDCS

2.1 tDCS概述 tDCS是直接使用电极将直流电透过颅骨，与经颅磁的阈上刺激不同的是，它不直接产生动作电位，而是通过阈下刺激对神经元的静息电位进行调节，从而改变其兴奋状态，所以tDCS安全性相对较高。其中，电极的阳极易化神经元兴奋，阴极抑制神经元兴奋[22]。普遍认为促进功能恢复的tDCS可以改善大脑血流、影响突触可塑性、调节神经网络连接等。此外，tDCS具有远隔效应，不仅能够改变刺激部位相应脑功能区的活动，还可以调节与刺激部位功能相关区域的脑功能活动及连接性[23]。

2.2 tDCS治疗PSCI的临床应用

2.2.1 tDCS的刺激参数：针对脑卒中后产生的认知障碍，专家共识[24]推荐使用1～2mA的持续电流，每天1次，每次20min，每周5次，持续治疗2～4周。tDCS电极的放置常见的有三种方法：阳极tDCS、阴极tDCS、双半球tDCS。根据卒中后半球间的不平衡，一般将阳极置于患侧，阴极置于健侧。根据现有证据，还不明确一种形式的tDCS是否优于另一种形式的tDCS。其中，阳极tDCS是促进卒中患者认知功能恢复的一种公认安全有效的方法，在改善注意力、记忆力、执行功能、空间忽略等部分认知功能方面都有较好的效果[25]。但也有研究结果显示阴极tDCS似乎更有优势，特别是在卒中早期恢复中的应用[26]。

2.2.2 tDCS的刺激部位：就刺激部位而言，tDCS经常使用的靶点也是背外侧前额叶皮质。将阳极置于背外侧前额叶皮质，阴极放置在对侧眶上区域，可以改善患者的注意力、图形记忆、逻辑推理、反应能力和日常生活能力等[25]。相较于整体认知功能而言，单一部分认知功能的研究较少。tDCS可以调节注意力，不同刺激部位可以影响注意加工的不同方面。如背外侧前额叶皮质的刺激可以增强持续注意力和注意力转换(例如在长途驾驶时保持警惕以及适应变化的能力)；后顶叶皮层区刺激可调节集中注意力，下额叶皮层和后顶叶皮层区刺激还可以调节选择性注意(如阅读时忽略其他刺激)等[10]。除了影响注意力外，后顶叶皮层还与空间知觉和视觉空间有关，故常利用tDCS来治疗卒中后的单侧忽略。甄巧霞等[27]的研究将阳极电极置于患侧后顶叶皮层，阴极电极置于健侧后顶叶皮层，干预4周后患者在二等分线段、划消测验、凯瑟琳-波哥量表的评分中均有显著性改善。此外，颞叶的tDCS对记忆功能有一定的改善作用，也可以作为PSCI患者的一种治疗方式。

2.2.3 tDCS联合认知训练：tDCS是一种较简单的干预措施，因此需要与一些常规认知治疗相结合以达到足够的神经可塑性，可在训练前或训练期间使用，以显示出最佳的治疗效果。Liu等人[28]的研究已经证明在进行认知功能训练期间同时给予tDCS治疗可以提高整体认知功能。最新的一项研究结果也表明，在进行认知训练的同时进行tDCS刺激，比二者分开治疗更有优势，能够更好地提高认知功能[29]。

3. rTMS与tDCS联合治疗PSCI

认知功能归因于大脑区域的动态相互作用，而不是单个大脑区域的功能，前额叶、颞叶、丘脑、脑干等均参与对认知功能的调节。大脑功能因卒中受损后，rTMS与tDCS可经颅调节脑区及其参与脑网络的兴奋性，以增强某些认知领域。传统上的脑刺激是应用于单个目标脑区，而大脑区域是相互联系的。因此，使用多靶点脑刺激来促进认知功能的重建是一种可行的办法，可以在不同脑功能区进行rTMS或tDCS的顺序刺激，也可以同时应用rTMS与tDCS的联合刺激。此外，联合治疗的可行性已在脑卒中运动功能恢复中被证实。Gong等[30]的研究表明1Hz rTMS联合阳极tDCS的刺激方案可以提高亚急性脑卒中患者运动恢复。Cho等[31]的研究在双侧初级运动皮质(M1)上同时使用rTMS和tDCS的联合刺激模式，即在患侧M1施加10Hz rTMS，同时在对侧M1上施加2mA的阴极tDCS，单纯刺激组在无tDCS的情况下进行rTMS治疗，结果表明联合刺激组的Fugl-Meyer评分变化明显好于单纯刺激组，证明了rTMS和tDCS的联合刺激治疗亚急性脑卒中患者的运动功能是安全的，且效果优于单刺激。而rTMS和tDCS的联合刺激在认知功能方面的应用仍缺乏研究。黄翠英[32]给予脑卒中后记忆功能障碍患者rTMS和tDCS的同时刺激后发现，联合刺激的方式可以改善患者记忆功能，并且联合刺激与单磁刺激相较，在延迟记忆、P300潜伏期上改善效果更显著。因此，rTMS与tDCS的联合刺激可能会导致相加甚至超相加的效应，可以在更大程度上增强认知功能的改善效果，值得进一步研究。

rTMS与tDCS联合治疗产生更佳治疗效果的原因可能与磁和电同时应用会产生相互影响有关，tDCS可以增强磁刺激的效果[33]。但目前更多的解释是基于大脑半球间的不平衡模型，rTMS与tDCS通过同时调控双侧大脑半球的兴奋性以达到更好的治疗效果。目前的研究表明该模型可能过于简化，并且尚不清楚该大脑半球间失衡模型是否适用于认知功能的康复。Duecker[34]提出了一个注意力控制的混合模型，可以在背侧注意力网络的顶叶区域内检测到半球间不平衡，但不能在该网络的额叶区域内检测到。这个模型告诉我们，刺激背后的原理可能超越了抑制过度兴奋半球和促进低兴奋半球的理论。基于此，今后利用rTMS与tDCS治疗PSCI时，在刺激部位、刺激频率等方面都可能存在新的选择。

综上所述，rTMS与tDCS作为非侵入性脑刺激的代表性技术，在治疗PSCI方面确有显著作用。但无论是刺激部位、刺激参数还是刺激原理方面都尚未达成共识，未来迫切需要广泛样本、高质量的研究来寻找最佳效果的治疗方案。随着各项评估、治疗技术的成熟，rTMS与tDCS同其他技术联合干预的选择也是临床需要考量的方面，尤其是rTMS与tDCS的联合治疗；除此之外，更加精确化的刺激也是未来临床治疗的一大趋势。非侵入性脑刺激还包含除rTMS与tDCS外的多项技术，未来仍需进一步努力为非侵入性脑刺激技术治疗PSCI提供更权威的依据。