肝细胞肝癌并门脉癌栓的CT灌注成像及治疗方法概述

潘春涵，沈文荣，乔伟，李康，张秀明

原发性肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，2020年，全球约有1 930万新发癌症病例和1 000万癌症死亡病例，其中新发肝癌病例约90.5万，占4.7%，新发肝癌死亡病例83万，占8.3%[1]；原发性肝癌中最常见的类型为肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)，约占85%～90%[2]；晚期肝细胞肝癌合并门静脉癌栓(portal vein tumor thrombus，PVTT)的发生率约为44%～62.2%[3]。晚期HCC合并PVTT的患者如果不接受治疗，其中位生存时间约为2.7～4.0个月。外科手术治疗是患者获得长期生存的重要手段，主要包括手术切除和肝移植术。手术切除仍是目前HCC外科手术治疗的主要手段[4]。而对于晚期不可切除HCC，随着影像和介入技术的改进发展，CT灌注成像技术和经导管动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)的运用日趋成熟，前者对于诊断肝细胞肝癌的发展程度具有重要意义，相应治疗预后定量的评估也能有效地开展；后者则显著提高了中晚期肝癌患者治疗预后。研究显示，肝切除术和TACE、化疗、放疗、免疫治疗等局部及系统的联合治疗最有希望提高患者的生存率[5]。

1 PVTT概述

HCC是一种典型的富血供肿瘤，播散的主要途径是门静脉，即使小肝癌也常常合并门静脉癌栓。临床上，控制PVTT的进展比控制肝脏肿瘤更为重要，因为随着PVTT的生长，门静脉主干可能被阻塞。门静脉主干完全或部分阻塞导致流向肝脏的血液减少，肝功能迅速恶化，渐渐发展为门静脉高压伴静脉曲张，然后迅速发生肝内和肝外转移。根据肝门静脉的解剖特征和肝癌的癌栓发展模式，国际上提出了一个统一的癌栓类型系统：Ⅰ型，癌栓位于门静脉或以上节段分支(二级分支)；Ⅱ型，肿瘤血栓延伸至门静脉左右(一级分支)；Ⅲ型，累及门静脉主干；Ⅳ型，肠系膜上静脉或下腔静脉受侵，分型越高，患者的预后越差。分型系统的明确有助于评价肝癌合并PVTT患者的病情进展，指导治疗方式的选择，并判断预后[6]。

2 CT灌注成像在HCC及合并PVTT的诊断与判断其预后的初步应用

增强CT是通过静脉注射含碘造影剂，通过血液循环输送到组织，利用造影剂分子在血管内、外间质间的扩散交换进行成像。动态增强CT是目前筛查HCC的主要手段之一，但其检出率在一定程度上受扫描时间影响。CT灌注成像不仅可以显示组织内部形态学特点，同时可以评估肿瘤血液微循环状态。CT灌注成像是在CT增强基础上，采用专用的灌注软件，生成动脉和门静脉灌注定量图，计算与血液微循环和组织灌注相关的参数：肝脏灌注(Perf)、组织血容量(BV)、肝脏灌注指数(HPI)、动脉灌注(AP)、门静脉灌注(PP)、到达峰值时间(TTP)。HCC作为一种典型血管富集的实体肿瘤，其血管生成状态与其恶性程度密切相关，对肿瘤病理分级、疗效评估及预后判断也有重要价值，因此术前诊断及评估肿瘤微循环至关重要。微血管密度(micro vessel density，MVD)是迄今评估肿瘤血管生成的常用检查指标，但其有创性、不可重复性及对穿刺活检标本的依赖性，限制了临床广泛应用；而有关研究表明，CT灌注成像各灌注参数值与MVD具有高度相关性[7]，可利用CT灌注成像的特点来判断HCC发展的程度。

在诊断HCC及判其发展程度的基础上，我们需要将晚期合并PVTT的患者与肝硬化患者常发生的门静脉血栓(thrombus in portal vein，PVT)区分开来，这对HCC的治疗选择和预后具有重要意义。病理分析是诊断PVTT的金标准，但PVTT获得病理相对较为困难，所以临床诊断主要依靠CT扫描和磁共振成像，肝脏成像报告和数据系统(LI-RADS)规范了HCC高危患者成像检查的解释、报告和数据收集[8]。CT灌注成像定量分析可以获得与病灶相关动脉新血管生成信息，利用CT灌注成像可鉴别PVTT及PVT，血栓内无动脉血液供应，相关参数应低于癌栓[9]。

对于晚期HCC不同治疗方式预后的评估判断，CT灌注成像也有着独特的优势。为了探讨CT灌注成像在使用索拉非尼的晚期HCC患者相关血流动力学变化定量评估的应用可行性，Ippolito等[10]对22例晚期HCC患者在给药前和给药后2个月分别行灌注CT检查，利用灌注软件生成动脉和门静脉灌注定量图，计算肝脏靶病灶的灌注参数如肝脏灌注(HP)、峰值时间(TTP)、血容量(BV)、动脉灌注(AP)、肝脏灌注指数(HPI)，结论证明CT灌注成像技术可应用于HCC抗血管生成治疗相关变化的定量评估。

Ippolito等[11]的研究结果与之前相关研究一致，即通过测量灌注参数的变化及其与存活残余组织存在的关系，可以用来评估肿瘤对不同治疗(TACE和抗血管生成药物)的反应。Chen等[12]通过对39例HCC患者行TACE术前1天及TACE后4周CT灌注检查，实体瘤疗效评价标准(RECIST)在疗效分布时参考，采用wilcox-signed rank检验比较不同反应组TACE前后CT灌注参数的差异，评价了TACE前后灌注参数的变化，发现病灶进展的患者治疗后灌注参数特别是肝动脉灌注量(hepatic arterial perfusion，HAP)和肝动脉血流(hepatic arterial flow，HAF)增加，这反映了HCC病灶内血管新生和MVD增加。

因此，CT灌注成像可用于评价TACE治疗后的灌注变化，HCC治疗后灌注参数的变化与不同的治疗效果相关。CT灌注成像有可能在癌症患者的治疗中发挥关键作用，特别是作为生物标志物监测抗血管生成药物的反应，并通过评估灌注变化来评估治疗反应。

3 肝细胞肝癌的治疗

3.1 外科手术 外科手术切除是治疗肝癌的主要治疗方法，也是最有可能治愈的手段[13]。然而，在西方国家的BCLC分期系统中，PVTT的存在，无论程度如何，都被视为手术禁忌[14]。手术切除只是一种潜在的治疗HCC合并PVTT的手段，仅可为特定经过挑选的HCC合并PVTT患者带来可接受的结果。手术切除指征包括：①全科及医疗条件良好；②肝功能属于Child-Pugh A级；③肝细胞肝癌局限于半肝，无肝外转移；④PVTT分类属于I类或Ⅱ类；⑤PVTT可切除或与肝切除术一起切除；对于Ⅲ型PVTT患者，应谨慎选择手术切除，而Ⅳ型PVTT患者可能因预后较差而被认为不适合手术切除；在Child-Pugh B级患者中，手术切除只应在非常谨慎的情况下考虑；而Child-Pugh C级患者，任何类型的PVTT均禁止手术切除。即使满足手术切除指征，肝癌是否达到根治对患者的预后也极为重要。术中及术后两个指标，是目前临床上判断肝癌切除是否根治的指标，术中根治的判断标准有：①肝静脉、门静脉、胆管及下腔静脉等未见癌栓；②腹腔探查无转移、无器官受侵；③肝切缘距离肿瘤边缘>1 cm病理确认冰冻肝断面切片切缘无肝癌细胞或组织残留。术后通过定期的影像学及血清学检查，来判断病情，主要评判的标准包括：①超声、CT、MRI检查在术后两个月的随访中未发现残留病灶；②术后2个月血清甲胎蛋白(AFP)水平降至正常范围内，并且血清AFP下降速度与手术切除的彻底性相关[15]。但是，即使达到了根治术的标准，切除术后的长期预后仍然不能令人满意，手术后5年内复发率高达60%～70%[16]。

3.2 TACE TACE是通过栓塞肝动脉，切断肝癌的血供，使肿瘤缺血、缺氧，抑制肿瘤生长，或使肿瘤达到坏死，在栓塞剂中混入化疗药，可以加强对肿瘤的治疗作用，现已广泛运用于晚期肝癌的治疗、术前缩小病灶及外科术后复发。另一方面，乏氧诱导因子1α(HIF-1a)及血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)也会因为肿瘤缺血缺氧而增加表达，增加肿瘤复发或转移的概率。应用了聚乙烯醇颗粒、纳米粒子、药物缓释微球等新型栓塞剂和经导管化疗灌注术、介入性温热疗法等新方法[17]，可以一定程度上通过替代传统的栓塞剂碘油的混合乳剂降低复发或转移的概率，在TACE治疗基础上联合其他内外科的综合治疗模式逐渐走向成熟[18]。

3.3 靶向治疗 索拉菲尼(Sorafenib)是一种口服小分子多激酶抑制剂，具有良好的抗肿瘤活性，是被批准为首先用于治疗原发性肝癌合并PVTT患者的靶向药物[19-20]。索拉菲尼也是首个在随机试验中证实对不可切除的肝癌患者有生存益处的全身疗法药物，并已获得FDA批准[21]。Irtan等[22]报道2例局部晚期肝癌合并PVTT患者分别接受Sorafenib治疗10个月和12个月，结果发现主要肿瘤体积减小，PVTT消失，AFP正常化，可进行根治性手术切除。一项STAH Ⅲ期试验显示，与Sorafenib单独治疗相比，Sorafenib联合TACE治疗肝细胞癌合并PVTT患者的总生存期(overall survival,OS)趋于延长[23]。Sorafenib常见的不良反应有手足皮肤反应和胃肠道紊乱[24]。虽然肝损伤偶有发生，但是一旦发生将导致严重的后果[25]。乐伐替尼(Lenvatinib)是一种新型的抗血管生成多激酶抑制剂，在一项随机Ⅲ期非劣效性试验的基础上显示了其对晚期HCC的抗肿瘤活性，且在OS方面，Lenvatinib不低于Sorafenib，所以可将其视为一种潜在的新型治疗晚期肝癌的靶向药物。除了Sorafenib和Lenvatinib这两种一线治疗药物，已有几种靶向药物被研究并应用于HCC合并PVTT患者的临床二线治疗，如瑞戈菲尼(Regorafenib)、卡博替尼胶囊(Cabozantinib)[26]。事实上，很少有肝癌患者(<10%)被治愈。因此，大多数患者最终发展为晚期HCC，此时只有系统治疗才能有效延缓疾病的自然病程；然而，使用有效的多激酶抑制剂后，这些患者的中位OS约1年。基于有希望的早期数据，免疫检查点抑制剂现在正进入HCC的临床实践。新的Ⅲ期研究有望证明这些药物在前线治疗中能带来更有希望的结果。类似地，分子靶向疗法和免疫疗法的结合正在成为增强免疫系统对肝癌衍生新抗原反应的工具。新药物的开发正在推进，寻找预测免疫治疗反应的生物标志物将是未来研究的重点[27]。

3.4 放疗 过去由于肝脏对于辐射的耐受性较差，放疗应用于HCC合并PVTT的患者，会引起延迟毒性反应，因此并不是一种可行的治疗方案[28]。精准放疗技术的迅速发展和放射性同位素的运用，为不可切除的HCC患者提供了能杀伤肿瘤剂量的放疗的方法，同时能避免损伤关键的正常组织。一些前瞻性和回顾性研究已经将放疗应用于HCC治疗，表明放疗可以改善预后，特别是在PVTT患者中[29-31]。①体外放射治疗：先进的外照射技术可以在不损伤邻近正常肝脏的情况下对靶区提供更高的照射剂量，包括三维适形放疗(3D-CRT)、调强放疗(IMRT)、立体定向体部放疗(SBRT)和质子束放疗。Yu等[32]探讨了体外放疗在HCC伴PVTT患者中的作用，结果显示客观有效率为40%～60%，有应答者平均生存时间为15～20个月。Wei等[33]进行了一项开放标签的随机对照研究，以评估新辅助3D-CRT对肝切除术后合并PVTT的HCC患者的疗效，结果显示，新辅助3DCRT组1年和2年的OS率明显优于单纯手术组(75.2%vs.43.1%，27.4%vs.9.4%，P<0.001)。由于肝脏对辐射的高度敏感性，最佳的辐射剂量需要进一步的前瞻性研究来确定。②体内放射治疗：碘125粒子植入是一种体内治疗方法，已广泛应用于HCC合并PVTT患者，治疗效果良好。临床上，碘125粒子植入常与TACE或门静脉支架联合应用[34]。一项回顾性研究显示，在HCC肝合并PVTT患者中，碘125粒子血管内植入联合支架置入、TACE和Sorafenib可能比TACE+Sorafenib提供更好的OS和PFS[35]。此外，钇-90经动脉放射栓塞术是一种将微栓塞术和放疗成功结合的特殊治疗方法，反应率在50%～75%，且平均生存期约为10个月[36]。体内放疗可能更有效，但也更具侵入性。精准化的放疗将在肝癌治疗中起到关键作用。

3.5 免疫治疗 肿瘤免疫治疗的目的，是使人体的免疫系统得到激活，从而让肿瘤细胞及肿瘤组织被自生免疫功能杀灭，其具体机制主要包括补充、刺激体内天然生物反应修饰物，使机体平衡得以调整，主要依靠分子治疗、细胞治疗及免疫抑制剂治疗。这与以往常规的手术、化疗、放疗及介入治疗不同，免疫治疗的靶点是自身免疫系统。常见的免疫治疗因子涵盖干扰素、TNF、IL和转移因子。现如今在临床上，常运用免疫治疗联合Sorafenib/抗血管内皮生长因子疗法，一线治疗中显示出其优越性，有效地降低转移及复发率。PD-1/PD-L1(靶向细胞程序性死亡/程序性死亡配体)的发现是免疫抑制治疗的里程碑，现广泛应用于肝细胞肝癌在内的恶性肿瘤治疗[37]。其作用机制是针对PD-1或PD-L1靶点设计抗体来阻止靶点的识别过程，恢复T淋巴细胞对肝癌细胞的杀伤功能[38]。免疫治疗是肿瘤治疗的生力军，而治疗的优化离不开跨学科及多模式治疗的策略。

3.6 基因治疗 HCC的产生与发展，与癌基因、抑癌基因、细胞凋亡基因和细胞周期调节基因密切相关。针对HCC相关的癌基因(ras、c-myc、c-erbB2和bcl-2)、抑癌基因(p16、p53和Rb)、细胞凋亡基因和细胞周期调节基因，目前热点疗法包括自杀基因治疗、癌基因与抑癌基因治疗、反义核酸治疗及联合基因疗法。miRNA是人体内由内源基因表达的非编码单链RNA分子，可参与转录后基因的表达调控。研究显示，miRNA的异常表达与包括HCC在内的多种恶性肿瘤基因的表达密切相关[39]。因此，异常表达的miRNA可作为治疗靶点，通过基因敲除可使其相关表达的肿瘤细胞死亡。Hu等[40]和Li等[41]将合成的超分子复合物与某些 miRNA肿瘤抑制因子缩合来增强抗HCC细胞作用，miRNA与其靶点构成的调控网络在HCC发展中的作用也在进一步的研究中被揭示出来，这为HCC的综合治疗拓宽了视野。

4 结论及展望

HCC合并PVTT具有肝内播散、远处转移、术后复发率高、预后差的特点，在临床上是一个极具挑战性的问题。利用CT灌注成像，HCC的发展程度分级、PVTT的诊断及鉴别诊断、各种治疗后预后的定量评估判断将变得实际可行。HCC合并PVTT的手术切除率低，预后差，目前还没有特别有效的治疗方法。如果肿瘤可切除且残存的肝功能足够，治疗策略应是肝切除术，并且PVTT切除应当作为首选。如果肿瘤不能切除，TACE(特别是超选择性TACE)是首选的姑息治疗，其他区域介入治疗和(或)放疗可显著提高疗效。分子靶向药物的研究、开发和临床应用为PVTT治疗晚期HCC带来了希望。根据患者病情，进行癌栓分型，制定跨学科、多模式的综合治疗策略，延长生存时间，提高生存质量。在未来，需要更大规模的随机试验来开发更好的治疗策略来管理肝癌患者的PVTT[42]。

随着影像及能谱技术的逐步发展，我们希望能够运用CT灌注成像加上能谱成像等前沿技术，通过碘密度值、有效原子序数图及能谱曲线等参数，去定量分析PVTT的动静脉血流供应比例，这样能够使指标量化，更加精细化地制订晚期HCC合并PVTT的治疗策略;治疗过程中利用灌注等定量参数从功能学的角度，更早更精确地反应选用的治疗方法是否有效，有利于整合系统的治疗方法。精准、高效、个性化的治疗方案将会极大改善晚期HCC合并PVTT的预后。