手术治疗结直肠癌肺转移瘤的临床效果及预后分析

彭东阁，吴振华，孙伟

近年来，随着结直肠癌(colorectal cancer，CRC)的发病率和死亡率不断增加，导致转移性CRC的发病率持续上升[1-2]。由于肺有肺动脉和支气管动脉两套血管供应，并且其血流压力相对较低，使得肺成为CRC远处转移的第二常见靶器官[3]。自1927年Davis报道第一例CRC肺转移瘤切除术(pulmonary metastasectomy，PM)以来，全球各大中心陆续报道手术切除肺转移瘤可提高特定患者的生存率，甚至长期生存[4-7]。美国胸外科医师协会(American Association for Thoracic Surgery，AATS)2019发布针对肺转移瘤的专家共识[8]。我国在2018年也制定出结直肠癌肺转移管理的专家共识[9]。但国内外尚无对CRC肺转移治疗的相关临床指南。随着影像学和手术技术的提高，有必要通过预后分析确定CRC肺转移的外科治疗模式及预后影响因素。本研究回顾性分析手术治疗CRC肺转移患者的临床资料，比较不同手术方式治疗肺转移瘤的效果，并对预后影响因素进行分析，以期用于临床实践。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集新疆医科大学附属肿瘤医院胸外科2010年3月至2021年5月完成的CRC PM患者的临床资料。纳入标准：①经组织病理学确诊为结直肠恶性肿瘤，并已根治性切除，无局部复发征象；②术前影像学检查排除肺外转移(肝转移除外)，经多学科讨论确定所有转移结节可全部切除，并有足够的肺功能储备；③无其他有效的替代方案。排除标准：①PM术前CRC未予任何形式的治疗；②存在肺外转移灶或双肺多发转移无法R0切除，肝转移情况除外；③心肺代偿功能无法耐受PM，仅活检手术者。按上述标准共纳入患者60例，其中男性28例(46.7%)，女性32例(53.3%)，年龄27～81(61.0±11.0)岁，中位年龄62岁。患者资料及临床变量见表1。本研究已通过新疆医科大学附属肿瘤医院伦理委员会审批，伦理审批号：K-2021078。患者及家属均签署知情同意书。

表1 CRC肺转移瘤患者的一般资料及临床变量

1.2 原发灶部位与肿瘤病理学TNM分期

1.2.1 原发灶部位 根据解剖部位不同将结直肠分为右半结肠7例(11.7%)、左半结肠20例(33.3%)以及直肠33例(55.0%)。

1.2.2 肿瘤病理学TNM分期 按美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)/国际抗癌联盟(Union for International Cancer Control，UICC)制定的第8版TNM分期标准[10]，对所有CRC患者进行术后病理分期。其中Ⅰ期7例(11.7%)、Ⅱ期18例(30.0%)、Ⅲ期27例(45.0%)、Ⅳ期8例(13.3%)。

1.3 转移瘤部位和大小

所有患者以左肺上叶20例(33.3%)最常见，其次是左肺下叶12例(20.0%)，右肺上叶11例(18.3%)，右肺下叶10例(16.7%)，右肺中叶2例(3.3%)，双肺多发1例(1.7%)，右肺多发3例(5.0%)，左肺多发1例(1.7%)。转移瘤大小的中位数为1.8(0.3～10.0)cm。

1.4 手术方式

所有患者均采用双腔气管插管、静脉吸入复合麻醉。依据转移瘤部位、数目、大小采用开胸或胸腔镜手术。根据转移瘤的部位及术中快速冰冻病理结果，决定具体手术方式。全组开胸手术5例(8.3%)，胸腔镜手术55例(91.7%)。手术方式包括48例(80.0%)亚肺叶切除术(其中肺楔形切除术44例，肺段切除术4例)和12例(20.0%)肺叶切除术。17例(28.3%)接受肺门或纵隔淋巴结清扫或取样，其中仅1例淋巴结阳性(直肠癌肺转移的隆突下淋巴结)。将全组患者根据不同手术方式分肺叶组和亚肺叶组，对手术时间、术中出血量、持续性肺漏气情况、术后第1天引流量、术后引流管留置时间、术后住院时间、PM术后复发或转移情况以及术后总生存时间等变量进行比较，详见表2。

1.5 观察指标

收集所有患者的诊断年龄、性别、吸烟情况、无瘤间期(disease-free interval，DFI)、原发肿瘤部位、肿瘤病理学TNM分期、PM术前CEA水平、转移瘤部位、转移瘤数目、转移瘤大小、肝转移情况、手术方式、有无系统性淋巴结清扫或取样、Ki-67阳性表达率、术后辅助化疗情况以及是否PM术后复发或转移等变量。本研究总体生存期(overall survival，OS)定义为肺转移瘤切除术日期至全病因死亡、失访或末次随访日期。

表2 肺叶与亚肺叶切除治疗肺转移瘤患者疗效比较

1.6 随访

通过电话、门诊和住院复查等方式进行随访，患者随访截止日期为2021年7月31日，无失访病例。

1.7 统计学方法

采用Excel 2019和SPSS 21.0对数据进行整理与统计分析。计量资料数据不服从正态性检验，采用M(P25，P75)表示；计数资料采用例数(%)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法；运用Kaplan-Meier法进行生存分析并绘制生存曲线；采用Cox比例风险回归模型进行单因素和多因素分析，以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 手术治疗结果

所有患者术后恢复良好，无严重并发症，全组无围手术期死亡病例，术后病理证实肺转移瘤主病灶均R0切除(切缘阴性)。相比较肺叶切除组，亚肺叶切除组的手术时间(P<0.001)、术中出血量(P=0.024)、术后第1天引流量(P=0.003)均优于肺叶切除组，差异有统计学意义。而两组在术后总生存期方面差异无统计学意义(P=0.208)(表2)。

2.2 术后复发及化疗结果

41例(68.3%)患者在PM术后接受以奥沙利铂类药物为基础的辅助化疗。有18例(30.0%)患者死亡，29例PM术后出现局部复发或远处转移，5年复发率为48.3%。其中12例肺转移(包括6例手术切缘复发)，6例原发灶的局部复发，3 例出现脑转移，7例出现全身多处转移。

2.3 生存情况分析

2.3.1 全组患者生存率分析 中位随访时间22(2～126)个月，患者PM术后1年、3年和5年总体生存率分别为90.7%、62.7%和48.8%，中位生存期60.0个月(图1)。

图1 60例CRC肺转移瘤患者总生存曲线

2.3.2 影响患者预后的单因素分析结果 术前CEA水平、有无肝转移及Ki-67阳性表达率是影响CRC肺转移患者预后的相关因素(P<0.05，表3)。

2.3.3 影响患者预后的多因素分析结果 Cox多因素采用逐步回归分析，纳入指标包括性别、年龄、术前CEA水平、手术方式、Ki-67阳性表达率。其中术前CEA水平(HR=4.567，95%CI：1.622～12.859，P=0.004，图2)和Ki-67阳性表达率(HR=5.347，95%CI：1.516～18.856，P=0.009，图3)是CRC肺转移患者预后的独立影响因素(表3)。

图2 CRC肺转移瘤患者OS与CEA的关系

图3 CRC肺转移瘤患者OS与Ki-67阳性表达率的关系

表3 OS的影响因素分析

3 讨论

目前，对于CRC肺转移的外科治疗仍缺乏高级别循证医学证据，PulMiCC(Pulmonary Metastasectomy in Colorectal Cancer)是全球迄今为止唯一大型CRC术后肺转移治疗的随机对照研究，但该试验第一阶段仅纳入患者93例，后因入组患者太少且入组时间较长，这项前瞻性研究被迫终止[11]。2018年《结直肠癌肺转移多学科综合治疗专家共识(2018版)》的发布，为CRC肺转移的治疗提供参考[9]。

1995年Hellman和Weichselbaum提出“寡转移”的概念，如果在“寡转移”阶段选择外科治疗介入，患者可能达到“治愈”效果[4-7，12]。日本一项回顾性研究结论支持手术治疗优于单纯化疗：切除肺内转移灶后，CRC肺转移患者5年生存率为35%～70%，10年生存率为20%～30%；而单纯药物治疗患者5年生存率仅为20%[13]。美国最近公布的一项前瞻性、多中心、Ⅰ期临床研究结果显示：直径≤3.5 cm的肺转移瘤患者接受冷冻消融术的术后5年总生存率为46.7%[14]。本研究中60例CRC肺转移患者5年生存率48.8%，与既往文献报道相似[15-16]。

PM的手术方式包括楔形切除、肺段切除、肺叶切除及全肺切除术等[17]。考虑到部分肺转移瘤患者高龄或合并慢性阻塞性肺疾病，亚肺叶切除术可达到与肺叶切除术相似的肿瘤学疗效[18-19]。在本研究中，亚肺叶切除组在手术时间、术中出血量以及术后第1天引流量等方面均优于肺叶切除组，两组的总生存期差异无统计学意义，这与以往研究报道一致[16，20]。在手术对肺功能的影响方面，日本JCOG0802多中心前瞻性研究表明：两组术后一年肺功能变化情况：肺叶切除组较术前下降12.0%，肺段切除组较术前下降8.5%，两组之间肺功能的损失仅相差3.5%，远远低于该研究设计之初两组差异10.0%的期望值[21]。鉴于本研究时间跨度较长，部分资料缺失，故未将肺功能指标纳入比较。

为验证CRC肺转移术后辅助化疗的疗效，本研究对PM术后辅助化疗的有效性进行分析，结果显示术后辅助化疗在肺转移瘤患者预后方面差异无统计学意义(HR=0.618，95%CI：0.203～1.883，P=0.397)。日本一项大型多中心回顾性研究结果显示：单纯手术组和术后辅助化疗组5年总生存率分别为68%和69%(HR=1.00，95%CI：0.69～1.45，P=1.00)，5年无复发生存率分别为40%和34%(HR=1.07，95%CI：0.82～1.39，P=0.62)，差异无统计学意义[22]。鉴于原发肿瘤的异质性、疾病进展过程中突变的增加或丢失等，可能导致原发肿瘤的分子特征不同于转移灶[23]。有必要通过基因检测等手段确定原发肿瘤与转移灶之间是否存在显著的分子差异。

本研究结果发现，CEA>5 μg/L是所有患者预后较差的指标，3年生存率仅为46.7%(而CEA≤5 μg/L的3年生存率为79.2%)。较高的CEA水平可能意味着肿瘤的恶性程度更高、侵袭性更强[24]。

细胞增殖核抗原(Ki-67)与肿瘤的增殖、转移呈正相关，对于预后有显著影响[25]。本研究通过样本量数据分析，得出评价Ki-67阳性表达率对CRC肺转移预后产生影响的最佳截断值为50%，这一结果可为CRC肺转移患者的临床实践提供参考。

本研究存在以下不足。首先，这是一项单中心回顾性研究，纳入的样本量较少且均为手术患者，缺少非手术治疗组进行对比，可能产生一定偏倚。其次，手术方式以亚肺叶切除为主(多数为楔形切除)，构成比偏差较大，可能导致结论的科学性和有效性不足。再者，未将淋巴结清扫的必要性和清扫范围、楔形或肺段切除的差异纳入研究。最后，少部分为近期手术患者，随访时间偏短，生存分析存在局限性。

综上，在CRC肺转移瘤R0切除的前提下，亚肺叶切除是优选的手术方式。术前CEA>5 μg/L和Ki-67阳性表达率>50%是影响本组患者预后的独立危险因素。如何避免CRC肺转移瘤手术的过度治疗与参与不足，如何选择合适的手术方式，需要更进一步的大样本、前瞻性、随机对照试验进行验证。