维生素D 缺乏与围生期抑郁症的相关性

吴芳，刘霞

围生期抑郁症是孕产期常见的并发症之一，其常表现为难过、抑郁、孤独和丧失兴趣等，同时还可能伴随食欲降低、睡眠障碍、头痛和头晕等躯体症状，严重者甚至出现幻觉或自杀倾向，影响了10%～37%的孕产妇[1-2]。围生期抑郁症不仅直接影响孕产妇自身的健康状况，还会增加产科并发症的发生风险，从而影响母婴结局及婴幼儿心身健康。早期识别及早期干预是防止抑郁加重的关键，近年研究发现维生素D（Vitamin D，VD）水平与围生期抑郁症有关。研究表明，合理补充VD 对于围生期抑郁症有防治作用，但目前两者之间的相关性及VD 补充时机及剂量并无统一的结论[3]。现就当前的研究观点进行综述，旨在评估VD 缺乏与产后抑郁触发的关系，以及补充VD 在减轻抑郁症状中的作用，为孕产期补充VD 提供临床依据和指导。

1 VD 的脑作用及抗抑郁机制

1.1 VD及VD受体（vitamin D receptors，VDRs）VD是一种脂溶性维生素，同时也是一种独特的类甾体激素。VD 大部分是通过阳光照射在皮肤内产生，经7-脱氢胆固醇的光解，形成25-羟维生素D[25（OH）D]，进而转化为其活性形式1，25-二羟维生素D3[1，25（OH）2D3][4]，发挥与钙稳态有关的作用。

VD 不仅与骨代谢有关，还影响大脑的正常发育，并参与了包括神经免疫调节、神经营养因子和神经传递在内的大脑相关功能[5]。VD 主要通过VDRs发挥调节钙磷代谢、促进骨骼生长及神经免疫等生理功能。VDRs 不仅存在于骨骼、肠道和肾脏等靶器官中，还存在于大脑前额叶皮质、扣带回、海马、丘脑、下丘脑和基底膜上。VDRs 与这些区域的配体特异性结合，这与抑郁症的病理生理有关[6-7]。这些脑组织中大部分含有1α-羟化酶，其与机体重要的免疫反应有关，并能够将25（OH）D 代谢成VD 的活性代谢物1，25（OH）2D3。研究表明，1，25（OH）2D3存在于不同的组织中，其与肾脏、骨骼、胰腺和大脑等靶器官中的VDRs 结合，调节细胞膜内的基因转录和结构，从而介导一系列非基因组反应[7]。

1.2 VD调控5-羟色胺5-羟色胺在调节情绪、睡眠节律和运动活动等方面发挥着重要作用，其功能障碍与抑郁症的发生有关[8]。5-羟色胺由色氨酸经色氨酸羟化酶2 的催化合成，VD 可以诱导色氨酸羟化酶2 的表达，同时抑制色氨酸羟化酶1 的表达，实现对5-羟色胺合成的调节。故VD 可能通过维持正常的5-羟色胺水平预防抑郁症的发生。当体内VD 水平较低时，5-羟色胺的合成受到抑制，可能导致抑郁症发生风险升高[7]。

1.3 VD与神经元活动VD 可以防止基因启动子的超甲基化，其中一些基因启动子在γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能神经元中发挥重要的调节功能。GABA 能抑制神经元的活动和减少神经元的数量，而谷氨酸能驱动兴奋性神经元，两者失衡可能导致抑郁症的发生，这可能也是抑郁发生过程中GABA 能神经元功能和数量下降的原因[9]。这种表观遗传改变导致的初级信号蛋白表达下降，是包括抑郁症在内许多神经疾病的特征[10]。

1.4 VD调节Ca2+平衡有研究发现，抑郁症的发生和发展依赖于神经细胞中Ca2+的增加，VD 还可以通过维持Ca2+的动态平衡发挥作用[11]。VD 可能通过激活许多对维持正常神经元至关重要的过程来防止抑郁症的发生。VD 通过VDRs 增加Ca2+缓冲液中钙结合蛋白的表达，从而降低Ca2+信号，在静息状态下保持低的细胞质Ca2+浓度[7]。如果VD 缺乏，会使海马和皮层神经元L 型CaV1.2 和CaV1.3 通道的表达增加，Ca2+泵和缓冲液减少，从而引起Ca2+水平升高，可能导致抑郁症[6]。可见，VD 可能通过降低神经中的Ca2+水平来预防抑郁症。

2 VD 缺乏与围生期抑郁症

2.1 围生期VD缺乏的现状VD 水平容易受多种因素影响，如年龄、穿着、防晒霜使用、肤色、气候类型以及季节、所处纬度[12]。阳光照射不足、皮肤合成能力降低及饮食摄入的VD 含量低等均可导致VD 的不足或缺乏，尤其是在妊娠期，胎儿只能从母体中获取VD，因此导致母体VD 需求量增加，妊娠期VD 缺乏的现象普遍存在。目前评价VD 水平多依据2011年美国内分泌学会的《维生素D 缺乏治疗和预防临床指南》，将25（OH）D＜20 ng/mL（50.0 nmol/L）定义为缺乏；25（OH）D 介于20 ng/mL（50 nmol/L）～＜30 ng/mL（75 nmol/L）定义为不足；25（OH）D≥30 ng/mL（75 nmol/L）定义为正常[13]。一项包括妊娠期和哺乳期妇女的17 项研究（2 项在美国，6 项在欧洲，1 项在非洲，1 项在大洋洲，7 项在亚洲）的Meta 分析发现，33%的美国孕妇和24%的加拿大孕妇存在VD缺乏；在欧洲各国中，比利时VD 缺乏的患病率为45%，英国为35%，荷兰为44%，西班牙为20%，德国为77%；在亚洲，孕产妇VD 缺乏的比例非常高，其中土耳其为90%，伊朗为67%，巴基斯坦为72%，科威特为70%～83%，印度为96%，中国为69%；在澳大利亚，48%的孕妇存在VD 缺乏[14]。Paige 等[15]的研究发现，围生期VD 缺乏的患病率为：中国100%、土耳其95.6%、伊朗89.4%和巴基斯坦89.0%。由此可见，无论是在发达国家还是在发展中国家，围生期VD 缺乏已成为全球范围内的公共健康问题。发展中国家的孕妇比发达国家的孕妇更容易发生VD 缺乏，生活在高纬度地区的孕妇比低纬度地区孕妇更容易发生。此外，在妊娠期，VD 以25（OH）D 的形式通过胎盘运送到胎儿体内。出生时，母亲VD 的营养状况与婴儿的营养状况有高度的相关性，因为在脐血中发现的VD 浓度大约是母亲血液中的80%。这意味着如果在妊娠期发生VD 缺乏，后代可能也会存在VD 缺乏[16]。

2.2 VD缺乏与围生期抑郁症的关系目前影响围生期抑郁症发生的危险因素较多，包括生物学因素、社会因素和心理因素等，其中生物学因素涉及范围较广，包括遗传因素、内分泌水平变化和神经递质改变等[17]。VD 作为孕产期重要的微量营养元素之一，其同时具有影响脑内神经递质、促进脑内神经元分化和轴突生长、调控脑内钙信号、抗氧化以及调节脑内神经营养因子等多重神经活性[5]。近年研究发现，VD 对抑郁症的发生有不同程度的影响。当VD 水平降低时，脑内多巴胺、胆碱类等神经递质减少，炎性介质水平增加，而VD 可以下调与抑郁相关的炎性介质，降低抑郁症发生风险[18]。

VD 缺乏不仅可能导致复发性流产、妊娠期糖尿病、子痫前期和细菌性阴道病等，还与产前和产后的抑郁症状有关[19]。一项对4 101 例荷兰妇女进行的横断面研究显示，与VD 水平正常的妇女相比，VD缺乏的女性妊娠期抑郁症的发生率更高（OR=1.48，95%CI：1.13～1.95）[20]。刘燕婷等[21]对110 例孕妇抑郁症状与VD 水平的关系进行研究发现，25（OH）D 水平与抑郁严重程度呈负相关（r=-0.485，P=0.000），中、重度抑郁患者VD 水平低于轻度抑郁患者（P=0.005）。另有纳入16 项研究（队列研究和病例对照研究各8项）的Meta 分析显示，产前抑郁组VD 水平低于正常对照组（WMD=-6.45，95%CI：-11.01～-1.89，P=0.006），产后抑郁组VD 水平也低于正常对照组（WMD=-8.56，95%CI：-10.50～-6.63，P＜0.001），且产后抑郁组VD缺乏风险高于正常对照组（OR=1.50，95%CI：1.16～1.94，P=0.006），提示VD 水平较低导致产前和产后抑郁症的发病风险增加[22]。这可能是由于妊娠期血容量增加和外周阻力降低时，母体的大脑环境可能更容易受炎症侵袭。而炎症可以通过多种方式改变抑郁症的神经活动，VD 通过减少炎性细胞因子的表达来减轻炎症反应，从而实现控制抑郁症的作用[23]。但当大脑中存在炎症时，VD 水平较低会加重孕产妇抑郁症状，这在一定程度上解释了VD 水平与围生期抑郁症之间的联系[24]。

Szpunar 等[25]对91 名非洲裔美国女性在妊娠早期进行VD 水平检测和产后抑郁症状的评估发现，妊娠早期25（OH）D 浓度与产后抑郁症状可能呈负相关（P=0.016）。Robinson 等[26]对796 例妊娠期女性在妊娠18 周时检测VD 水平并在产后3 d 进行抑郁症状的评估，发现妊娠中期血清VD 缺乏与产后抑郁症风险增加有关（OR=2.19，95%CI：1.26～3.78）。此外，一项对伊朗伊泽120 名产后女性的研究发现，产后抑郁组（60 例）平均VD 水平低于产后非抑郁组（60 例）（P=0.001），提示低水平的VD 与产后抑郁可能有一定的相关性[27]。Pillai 等[28]对印度南部的660例产后女性进行横断面研究发现，与非抑郁妇女（330 例）相比，产后抑郁妇女（330 例）的血清总、游离和生物利用度25（OH）D 水平显著降低（P＜0.001），较低的血清VD 水平与产后抑郁症状有关（r=-0.19，P＜0.001），产后VD 缺乏可能是产后抑郁的危险因素。Wang 等[29]发现，当人体内VD 水平较低时，大脑中VDRs 会大量增加，进而影响激素的正常功能，增加抑郁风险；且VD 可以维持体内钙平衡，当产妇VD水平较低时，其分娩后体内雌激素水平下降，此时体内较少血钙沉积会通过下丘脑-垂体-肾上腺轴影响促性腺激素释放激素的分泌，进而影响雌激素的分泌，增加产后抑郁风险。

然而关于VD 缺乏与产后抑郁症之间的关系，也有研究得到了不同的结论。Gould 等[30]对1 040 例产妇进行研究发现，血25（OH）D 浓度与产后6 周或6 个月的产后抑郁症的发生无关。一项对于850 例孕妇进行的队列研究也显示，妊娠期VD 水平与产后抑郁无关[31]。VD 缺乏与产后抑郁症之间的关系存在争议，可能与围生期检测VD 和抑郁症状的时间及其对胎儿VD 状况的影响有关，还有待深入研究。目前关于VD 缺乏与围生期抑郁症关系的研究多为横断面研究，缺乏VD 水平与围生期抑郁症的纵向连续监测。因此，未来研究可以对两者的关系在孕产期进行纵向的动态队列研究及多中心大样本研究。

另有研究发现，患有产后抑郁症的女性易发生疲劳及情绪低落等，在这种情况下女性活动会减少，继而减少了阳光照射的时间[32]；加上伴有产后抑郁症状的女性食欲降低，更容易偏食，导致了从饮食当中摄入VD 的可能性显著降低[33]，因此在患有产后抑郁症后，产妇在活动和饮食上都减少了VD 的摄入。需要注意的是，产后抑郁症所导致的食欲减退和活动减少可能会降低产妇体内VD 含量。目前还不清楚VD 缺乏是产后抑郁症状表现的原因还是结果，两者的关系还需要更多的随机对照试验等进一步深入研究。

3 VD 的补充与围生期抑郁症

VD 是围生期的营养素成分之一，其是影响生命早期个体发育的重要元素，广泛参与了骨代谢、神经免疫调节、蛋白表达及神经发育。近年研究发现，补充VD 对围生期抑郁症有一定的预防及治疗的作用。Vaziri 等[34]将153 例妊娠26～28 周正常女性随机分为安慰剂组（75 例）和VD 组（78 例），VD 组在妊娠26～28 周至分娩前每天补充2 000 IU VD 制剂，结果发现VD 组女性在妊娠38～40 周、出生后4 周和8周的抑郁评分比安慰剂组降低幅度更大（P＜0.05）。这提示在妊娠期间每天补充2 000 IU 的VD 可能降低围生期抑郁症的发生风险。Fu 等[35]对产后24～48 h的女性进行评估发现,妊娠期VD 缺乏会增加产后抑郁症状的发生风险（OR=7.17，95%CI：3.81～12.94），建议在妊娠期补充VD 以减少产后抑郁症的发生。Murphy 等[36]对妊娠期女性分别使用3 个不同方案进行VD 补充：400 IU、2 000 IU 和6 000 IU，发现体内VD浓度高的女性患产后抑郁症的风险较低。另一项随机对照试验研究显示，产后抑郁女性每2 周服用1 次50 000 IU 的VD 补充剂能有效缓解抑郁症状[37]。由此发现，孕产期补充VD 对于围生期抑郁症能起到一定的防治作用。但是，围生期何时开始VD 补充及补充的剂量目前尚无统一结论，未来还需要随机对照研究及多中心的合作探讨。

4 结语

围生期VD 缺乏的现象普遍存在，虽然研究证实VD 缺乏与妊娠期和产后抑郁症状的发生存在一定的关系，但是VD 缺乏与围生期抑郁症之间的因果关系并不明确。尽管如此，在孕产期合理的补充VD 对于围生期抑郁症的发生仍起到一定的防治作用。然而VD 缺乏因其临床症状不明显，常被临床医生和患者所忽视。因此，建议临床医生对围生期VD缺乏女性进行早期筛查和发现，并将VD 缺乏女性列为围生期抑郁症的高危人群，及时干预，更好地保障母婴的身心健康。