静脉溶栓治疗内囊预警综合征七例

刘志华，张瑾，方思伟，丘鸿凯

南方医科大学附属中山市博爱医院神经内科，广东 中山 528400

内囊预警综合征(capsule warning syndrome，CWS)是指在24 h内反复出现至少3次刻板样发作的短暂性脑缺血发作，受累的部位多为内囊、脑干以及丘脑等，临床表现为肢体麻木或乏力，由于其责任部位大血管多无狭窄，故一般认为是穿支事情[1-2]。CWS虽发病率相对较低，但对当前的治疗手段总体疗效欠佳，极易进展为完全性卒中[3-4]。本研究回顾性分析了7例经静脉溶栓补救治疗的CWS患者临床资料，现将研究的结果报道如下，旨在为CWS的治疗提供一些参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2014 年6 月至2019年6 月入住中山市博爱医院神经内科的CWS 患者的临床资料，其中7 例患者经抗血小板疗后卒中症状再发且持续20 min 未能缓解接受了静脉溶栓补救治疗，上述治疗均经患者本人同意。本研究经中山市博爱医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

1.2.1 溶栓前处理 7例患者溶栓前均使用过抗血小板治疗，其中6 例患者溶栓前选用了拜阿司匹林(100 mg，qd，po)+硫酸氢氯吡格雷片(75 mg，qd，po)抗血小板治疗，1 例使用了盐酸替罗非班(先静脉推注负荷量，再以2 mL/h维持)抗血小板。

1.2.2 静脉溶栓 选用阿替普酶静脉溶栓(0.9 mg/kg)，先取10%静推，余下1 h内静脉滴注，溶栓开始后24 h内停用抗血小板、抗凝或降纤药物。

1.2.3 溶栓后处理 溶栓结束24 h 后继续予以阿司匹林(100 mg，qd，po)、硫酸氢氯吡格雷片(75 mg，qd，po)抗血小板，阿托伐他汀(20 mg，qd，po)强化调脂。

1.3 观察指标 记录患者年龄、性别、静脉溶栓前的早期卒中风险预测(ABCD2)评分、美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale NIHSS)评分、短暂性脑缺血发作(transient cerebral ischemia，TIA)频率以及溶栓后并发症、溶栓后NIHSS 评分、TIA 复发频率、脑血管检查(CTA/MRA/DSA)、磁共振成像(magnetic resonance imaging MRI)、6个月后改良Rankin量表(Modified Rankin Scale MRS)评分。

2 结果

2.1 临床表现 7 例患者溶栓前ABCD2 评分3～5分，NIHSS评分4～10分，溶栓前TIA共发作23次。

2.2 静脉溶栓疗效 72 h内7 例患者在有效溶栓窗内共完成8 次静脉溶栓补救措施，5 次完全缓解，2 次部分缓解，1 次无效，静脉溶栓补救措施的及时有效率87.5%(7/8)。

2.3 TIA 复发情况 溶栓有效的患者5 例存在TIA 复发，共计发作8 次，其中病例1、病例2 溶栓后部分缓解，但12 h 内TIA 频繁发作，卒中症状逐步恶化同前；病例3、病例5 溶栓后完全缓解，但24 h 内卒中症状复发，其中病例5 复发后自行缓解，病例3 复发后未能缓解；病例6 首次溶栓完全缓解，48 h 后再次出现卒中症状，予第二次静脉溶栓症状缓解，见表1。

表1 7例CWS患者的治疗前后情况

2.4 影像学表现 所有患者卒中症状发生后均完成DWI检查，首次溶栓后4例患者DWI提示高信号影，其中2 例在基底节区，1 例在丘脑，1 例位于脑干，例6首次溶栓后DWI未见异常，第二次溶栓后无卒中症状缓解但DWI 提示左侧基底节高信号影(见图1)，1周后复查DWI高信号影消失。

图1 例6患者2次溶栓后DWI及血管检查

2.5 颅内血管检查 4 例患者血管检查未见异常，1 例患者责任区域大脑中动脉轻度狭窄，1 例患者示双侧颈内动脉硬化，1 例双侧颈内动脉动脉硬化并颅内段轻度狭窄。

2.6 溶栓后并发症 所有患者急性期头颅影像学均未见出血表现，2 例患者溶栓后有皮肤或牙龈出血，其余患者未见异常。

2.7 随访 4 例出院前遗留有神经系统症状的患者6个月后随访MRS评分1～2分。

3 讨论

CWS 属于频发性TIA,一般认为与小血管穿支动脉病变相关，常用的干预措施包括抗血小板、扩容、降纤等，但总体疗效欠佳，24 h内进展为脑梗死的几率大于50%。静脉溶栓是脑梗死急性期最常用的干预措施，间中有病例报道CWS患者予以静脉溶栓后病情趋于好转[5-8]，但单个病例很难充分应证这种好转是静脉溶栓效果而并非CWS 病情自然缓解。本次回顾性研究中7例患者共完成了8次静脉溶栓，7次溶栓后患者卒中症状完全或部分缓解，溶栓及时有效率达到87.5%(7/8)，即便是后续卒中仍有复发或进展，仍有42.8%(3/7)的患者完全缓解，溶栓疗效与VIVANCO-HIDALGO等[3]报道的基本一致，明显优于TASSI等[9]报道的非溶栓干预措施，提示静脉溶栓可能是CWS 重要的干预措施，这种措施不仅使闭塞的小血管再通，而且还可能降低TIA 发作频率[10-11]，这与本研究TIA 频率的观察结果“74.2% (23/31)发生在溶栓前、25.8% (8/31)发生在溶栓后”数据相符合，产生这样的原因可能是溶栓治疗同时也降低了血液系统的凝血活性，从而抑制了微血栓的形成。

静脉溶栓治疗主要的风险就是出血，包括皮肤黏膜、消化道以及颅内等。本研究中溶栓药物选择的都是阿替普酶，该药物在说明书中已明确提及溶栓治疗结束24 h内不建议使用抗血小板或抗凝等以降低出血风险，但CWS多以TIA形式就诊，因此初期的抗血小板或抗凝治疗是合理的，但一旦进展到完全性卒中，补救溶栓治疗理论上会增加出血的风险，较之完全性卒中所带来的不良后果，此种状况仍未列为溶栓绝对禁忌证，故国内外TIA治疗指南仍建议卒中症状不能缓解时行溶栓治疗是适宜的，但用药剂量不大于0.9 mg/kg以降低出血风险。本研究8次溶栓过程中用药剂量均为0.9 mg/kg，除2 次出现皮下出血外余未见明显不良后果，总体安全性同相关文献报道[12-13]，故相对于CWS卒中症状不能缓解时所带来的完全性卒中风险，剂量范围内的静脉溶栓可以考虑作为补救措施之一。

CWS 治疗难点在于不能完全阻止急性期卒中事情反复发生[14-16]，本研究中5例患者溶栓后TIA仍有复发，即使在充分抗血小板的基础上，部分病例仍进展为完全性卒中，提示CWS 可能并非纯粹血栓事情，开口端的狭窄、内皮损伤[17]甚至反复多次的微栓塞等因素可能均参与其中。国内曾有报道扩容治疗以及介入治疗[18]等干预成功的病例，提示静脉溶栓补救措施只能作为干预手段的一种，针对不同的病因尚需更多的干预手段来阻止病情的进展。值得庆幸的是，虽然CWS极易进展为完全性卒中者，但随访显示远期预后似乎并不差，绝大部分患者经过康复锻炼后很快恢复了生活自理能力，这样的结果可能与卒中面积偏小相关。

综上所述，鉴于既往的相关文献以及本次研究结果，谨慎地认为时间窗内的静脉溶栓治疗可能是CWS抗血小板治疗失败后重要的补救措施之一，但受病例数量影响，这样的结论仍需多中心的研究去证实。