室性早搏性心肌病的研究进展▲

杨曼琪 吴 钢

(武汉大学人民医院心内科，湖北省武汉市 430060)

【提要】 室性早搏性心肌病是由频发性室性早搏所引起的心脏结构和功能改变的一种可逆性心肌病，近年来研究者们对其关注度越来越高。室性早搏性心肌病的发病机制目前尚不清楚，其最佳治疗指征亦未确定。本文对室性早搏性心肌病的发病机制、诊断及治疗的研究进展进行综述，以期为临床诊治室性早搏性心肌病提供参考。

室性早搏是指在窦房结冲动尚未抵达心室之前，由心室中的任何一个部位或室间隔的异位节律点提前发出电冲动引起心室的除极。频发性室性早搏是指1 min内有5次以上的室性早搏。既往研究认为，在没有潜在结构性心肌病的情况下，室性早搏的过程是良性的过程，对心功能没有影响[1-2]。近期研究表明[3]，频发性室性早搏患者会出现心功能下降或心室扩大，室性早搏性心肌病(premature ventricular contraction-induced cardiomyopathy,PIC)被认为是扩张型心肌病的独立病因[4]。近年来，研究者们对PIC的关注度越来越高，但PIC的发病机制目前尚不清楚，其最佳治疗指征亦未确定。本文对PIC的发病机制、诊断及治疗的研究进展进行综述，以期为临床诊治PIC提供参考。

1 发病机制

目前，PIC的发病机制尚不清楚。学者们就频发性室性早搏如何导致心肌病提出几种假说，包括心室间不同步、心室内扭转改变、有效心搏量减少、细胞钙紊乱及自主神经功能障碍。

1.1 心室间不同步 由异常电活动引起的心室不同步目前被认为是PIC的核心机制。室性早搏时左右心室收缩不同步，心房功能丧失，导致PIC。左右心室收缩不同步程度越严重，PIC的发生概率越高，例如起源于希氏束-浦肯野系统分支的室性早搏，其激动和传导途径与正常传导途径接近，很少发生PIC；而起源于心外膜的室性早搏，激动和传导途径明显异于正常传导途径，PIC发生率很高。Walters等[5]在猪模型中发现，与在常规位置起搏相比，在心外膜(右室游离壁或右室心尖)等特定位置起搏会导致更严重的左心室功能下降和左心室不同步性。室性心律失常引起的心肌病QRS波群较宽，其中与心内膜起源的室性早搏相比，心外膜起源的室性早搏QRS波群更宽，消融后患者心功能恢复更慢[5]。长期快速右室心尖部起搏可导致心室重构，如心室扩大、不均一性心肌肥厚和心室间收缩失同步等，从而引起心功能不全，该结论在动物和人的组织病理学上均已得到证实[6-7]。

1.2 心室内扭转改变 在心电图上，QRS波群表示与心室收缩相关的心室电去极化，是心室将血液喷出的过程；而T波代表与心室舒张相关的心室电去极化，是血液充满心室腔的过程。心室去极化通常始于心内膜下层(或心内膜)，跨过心室壁扩散到心外膜，而复极化起始于心外膜，向心内膜下层(或心内膜)传播。Zhu等[8]的研究表明，心室复极化改变在心电图上表现为T波变化，提示异常的心室舒张过程。室性早搏患者的心电图表现为QRS波群宽大畸形，正常复极顺序反转，T波倒置，患者心室舒张异常，室壁张力和心肌耗氧量增加，最终导致左心室扩张型心肌病及心衰[8]。

1.3 有效心搏量减少 室性早搏时，心室充盈不充分，心房收缩功能丧失，均可导致有效搏出量不足，虽然心电图上表现为早搏，心搏次数增加，但实际上多为无效搏动，类似于心动过缓，使得有效搏出量减少，从而导致PIC的发生。Niwano等[7]的研究显示，室性早搏不能形成有效心脏输出，如果每天出现室性早搏次数达30 000～40 000次，将会损失约1/3的心脏搏出量，类似于严重心动过缓诱发的心功能不全，这可能是室性早搏诱发心肌病的重要机制之一。而心室收缩不同步，亦会降低心脏收缩效率和增加心肌耗氧量，长此以往将出现心肌代偿重构，继而引发心肌病。

1.4 细胞钙紊乱 研究证实，频发室性早搏可引起心肌细胞的离子通道改变和钙离子处理能力下降，继而造成钙超载和钙蓄积，致使心肌细胞氧耗增加，最终导致PIC[5,9]。在PIC犬模型中，心肌细胞兴奋-收缩耦联功能受损被认为是由钙离子电压门控通道α1c亚单位(calcium voltage-gated channel subunit alpha 1c，Cav1.2)蛋白表达减少，以及Cav1.2和利阿诺定受体2之间错位所致[10]。另一项研究也证实了Cav1.2下调在PIC中起关键作用，同时亲联蛋白2和桥接积分器1基因表达下调亦在PIC中发挥重要作用[11]。Walters等[5]开展的以猪建立PIC模型的研究显示，随着磷酸化利阿诺定受体2、钠/钙交换器1、钙/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱα(calmodulin-dependent protein kinase,CaMKⅡα)和肌浆网受磷蛋白水平增加，以及肌浆/内质网钙离子-三磷酸腺苷2a水平下调，钙离子通道调控亦发生了变化。CaMKⅡ对心肌细胞的钙离子稳态发挥重要的调节作用，其激活后可对L型钙离子通道、利阿诺定受体2及肌浆网受磷蛋白等多种钙离子运转关键蛋白进行磷酸化修饰[12-13]，加速胞内钙离子运转。然而，CaMKⅡ 过度激活一方面可显著延长L型钙离子通道开放时间，增加心肌细胞钙离子内流；另一方面还可引起利阿诺定受体2舒张期异常开放，增加舒张期钙离子泄露，这些改变最终导致心肌细胞钙离子稳态异常[12]。研究表明，心肌细胞钙离子稳态异常不仅可引起触发活动，还可介导心肌细胞钙离子交替及折返相关复极电交替的产生[5,14-15]。

1.5 自主神经功能障碍 室性早搏可能会导致自主神经系统的失衡，从而导致心脏功能不全。室性早搏调节心脏迷走神经的传入神经传导，并减少副交感神经对心脏的调节作用，同时激活结状神经节中的机械感觉神经元和化学感觉神经元[16]。随着频发性室性早搏持续存在和PIC的发展，神经发生重构，其特征是室性早搏消除后左心室射血分数恢复正常，但心外交感神经依然过度活跃[17]。联律间期变化的室性早搏可显著增加心脏内在神经元的激活数量，并影响心脏复极。Hamon等[18]发现，与短或长联律间期固定的室性早搏相比，联律间期变化的室性早搏对心脏神经元尤其是会聚神经元和局部反射处理器的影响更大。

2 诊 断

PIC为排除性诊断，故应首先排除左心室功能障碍的其他病因。由于大部分PIC是可逆的，因此只有在抑制室性早搏后且左心室功能障碍改善或消退时，才能确认诊断。同时，应进一步区分原发性和混合性PIC。混合性PIC是指患有PIC的患者同时合并其他形式的心肌病，包括缺血性心肌病和其他非缺血性心肌病，其中室性早搏是导致左心室功能障碍的病因之一。根据左心室功能完全恢复或正常化情况可区分原发性PIC和混合性PIC。PIC的超声心动图特征包括轻度至中度左心室收缩功能障碍和左心室扩张伴离心肥厚，在某些情况下表现为轻度二尖瓣关闭不全和左心室扩大[6,19]。因此，任何用于评估左心室功能的成像方式，如超声心动图、心脏MRI，均可用于心肌病的诊断。一般而言，有临床症状的室性早搏患者都需要进行超声心动图检查，以排除结构性心脏病，特别是左心室射血分数降低及可能导致 PIC 发生或使患者症状更加严重的其他潜在疾病。

3 治 疗

尽管单纯治疗心力衰竭可以改善PIC患者的症状，延缓病程进展，但长期、频繁的室性早搏最终会导致不良预后，故治疗PIC的关键在于抑制室性早搏。除了标准心力衰竭指南推荐的抗心律失常药物治疗，抑制室性早搏的主要方法还有导管消融术。

β受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙通道阻滞剂(地尔硫卓或维拉帕米)被认为是治疗室性早搏的一线药物[20]。这两种药物在治疗室性心律失常和降低心源性猝死风险方面的安全性较高，虽然其对存在非结构性心脏病的室性早搏患者疗效不佳[21-22]，但对患有基础疾病的患者疗效较好，可降低心肌梗死后室性早搏的病死率[23-25]。存在非结构性心脏病的室性早搏患者通常使用ⅠC类抗心律失常药物抑制室性早搏，如普罗帕酮、索他洛尔和胺碘酮等。普罗帕酮通常具有良好的耐受性和治疗效果。研究显示[26]，心肌梗死后频发室性早搏的患者病死率明显升高，冠心病、严重左心室肥厚或心力衰竭可能是ⅠC类抗心律失常药物的禁忌证，无冠心病和收缩功能轻度障碍的患者可使用普罗帕酮。Hyman等[27]发现，在疑似心肌梗死后室性早搏的患者中，ⅠC类抗心律失常药物可有效抑制室性早搏，大多数病例的左心室射血分数恢复正常，未发生心源性猝死等不良事件。胺碘酮可有效治疗PIC，并且是少数可用于心功能严重下降患者的抗心律失常药物，但其长期使用具有副作用，故而较少用于年轻PIC患者的治疗[28]。胺碘酮通常用于老年PIC患者和没有其他药物可供选择的PIC患者。抗心律失常药物可作为初始治疗方法，也可用作诊断工具，因为PIC是回顾性诊断，只有室性早搏抑制后心功能改善，才能确诊为PIC。一旦确诊为室性早搏性，可以使用靶向消融术来实现更持久的室性早搏抑制，避免长期使用抗心律失常药物相关副作用的发生。

一般来说，导管消融术比药物治疗对室性早搏更有效，特别是单形性室性早搏[29-30]。室性早搏消融术的成功率为80%～95%[31]。室性早搏消融术的短期成功率取决于室性早搏的来源，其范围为65%～90%，复发率为10%[28，32-34]。室性早搏起源于心外膜、左室顶端、心室内壁和乳头肌时，施行导管消融术更具挑战性。虽然这些位置的消融成功率较低，但随着消融技术和策略的进步，导管消融术治疗这类室性早搏的效果有所增强，而疑诊为这些位置起源的PIC和室性早搏仍可作为消融术的适应证。起源于心外膜的室性早搏是一种相对特殊的室性早搏，其比源自其他部位的室性早搏更容易导致PIC，消融成功率相对较低[28]。当心外膜室性早搏的起源非常接近二尖瓣环时，可以先尝试从冠状静脉系统内消融。若起源于左心室顶端，导管较难到达，则可能需要采用手术入路[35]。然而，重要的是须确定室性早搏是否起源于心外膜，而非更深的室间隔。当室性早搏起源于室间隔时，单纯进行消融术很可能会失败。心室内壁起源很难被识别，通常只有在无效的标测/消融后回顾才被识别。当从室壁内间隔位置两侧消融失败时，导管可以通过穿支静脉直接进入间隔心肌进行标测，甚至可以传递射频能量。乳头肌的厚度、运动和解剖的变异性使得起源于乳头肌的室性早搏的标测和消融非常具有挑战性。由于导管接触引起的乳头肌异位及乳头肌本身运动，导管与乳头肌接触的持续性受到限制。实时心内超声心动图和力敏消融导管的使用有助于验证导管与乳头肌的一致接触[36]。

4 小结与展望

频发性室性早搏与左心室功能密切相关。室性早搏消除后，患者的左心室射血分数改善、左心功能恢复，进一步证实了频发性室性早搏与左心功能障碍之间存在因果关系。然而，为什么频发性室性早搏会导致心肌病？消除室性早搏与恢复心功能之间的介质是什么？其通过什么途径促使心功能恢复？这些具体机制尚处于探索阶段。室性早搏诱发心肌病的动物模型的出现为人们研究PIC及其心功能恢复机制提供更多的帮助，有助于分析室性早搏负荷的重要性、持续时间、起源点和联律间期等，也有助于阐明室性早搏导致左室功能障碍的主导机制，而机制的阐明则有利于区分不同原因导致的PIC，以及开展早期干预和个体化治疗，使患者的临床获益更大。