压力应激与自主神经的联系及在心血管疾病中的作用

许骁，江洪

心血管疾病（CVD）是构成全球死亡率的主要因素。2019年全球疾病负担（GBD）研究[1]显示，1990～2019年间，CVD的总流行病例从2.71亿增加至5.23亿，每年死于CVD的人数从1210万增加至1860万。除高血压、高血糖、高血脂及吸烟等传统危险因素以外，有证据表明，压力与包括CVD在内的不良健康后果之间存在关联，而压力应激是CVD的一个独立危险因素[2]。在压力应激状态下，自主神经系统（ANS）被快速激活，并通过末端器官的神经支配引起生理状态的快速改变[3]。而大量研究发现，ANS失衡与冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、心律失常等CVD的发生发展相关。

我们对压力与心血管疾病的关系进行综述，并总结了与压力应激相关心血管疾病的现有临床证据，讨论自主神经系统在其中发挥的重要作用。

1 压力是心血管疾病的重要危险因素

压力被定义为对环境变化的主观感知，当个体对环境变化产生不适应时，即会产生压力应激。压力应激可分为急性压力应激与慢性压力应激。

1.1 急性压力应激对于急性压力应激的研究主要集中于自然灾害及短期情绪变化。有证据证实，自然灾害与非自然事件（如战争、恐怖袭击等）发生后，心血管事件的发生率显著升高[4]。Sado等[5]研究表明，在2011年日本大地震发生后的3周内，急性心肌梗死发生率增加了3倍。此外，不良情绪事件[6]（如亲人突然死亡），也与心血管不良结局事件发生相关。一项队列研究[6]显示，在伴侣死亡后30 d内，丧偶组患心肌梗死和中风的风险分别是非丧偶组的2.1和2.4倍。由此可见，急性压力应激可诱发心肌梗死等不良心血管事件。

1.2 慢性压力应激慢性压力应激来源于多方面。长期的工作压力、不利的社会经济因素以及焦虑、抑郁等慢性精神疾病均可形成慢性压力应激。慢性压力应激会持续数月至数年，并导致心血管疾病等不良健康后果。

慢性压力应激也加强了传统CVD危险因素的影响[7]，如慢性压力会引发不健康的饮食习惯[8]。此外，Kearns等[9]的荟萃分析显示，慢性压力与较高的吸烟率有关。由此可见，慢性应激也可通过传统危险因素间接诱发CVD。

2 压力应激与自主神经系统

2.1 自主神经系统自主神经系统包括交感神经系统（SNS）、副交感神经系统（PNS）和肠神经系统，而按照解剖部位的不同，ANS又可分为中枢和外周两部分。中枢部分存在于脑和脊髓各个不同节段，包括皮层、边缘系统、下丘脑等，而外周部分主要分布于心血管、胃肠道、泌尿道、内外分泌腺体等内脏器官和组织[10]。

ANS作用广泛，参与调节能量代谢、水盐电解质平衡、炎症反应以及血压、心率变化等[10]。ANS失调是许多疾病发生发展的基础（如高血压、糖尿病、直立性低血压、帕金森病、中风和睡眠障碍等）[10-13]。

2.2 压力应激与自主神经活动的中枢联系目前对于压力应激的研究多集中在中枢神经系统。大量研究将情绪和压力应激作用归因于神经回路，包括皮质区域、皮质下区域（杏仁核、下丘脑）以及脑干[14]。

研究表明，ANS与许多行为、情绪密切相关[15,16]，而压力应激可引起中枢核团的活性及功能变化，进而引起自主神经活动改变。大量影像学研究显示[17]，前额叶皮层（mPFC）、岛叶（IC）、边缘系统、下丘脑等与情绪相关的脑区与自主神经活动密切相关。最近一项动物研究表明，心理社会应激信号可从前额叶皮层背侧脚皮质和顶盖背侧区（DP/DTT）传递到下丘脑自主神经中枢背内侧下丘脑（DMH）。DP/DTT→DMH通路激活SNS，引起产热增加、心率血压上升[18]。压力应激状态下，情绪相关脑区活动增强可激活交感神经，引起血压、心率、心率变异性等变化，进而可能导致心律失常、心源性猝死等心血管事件的发生[17,19,20]。

2.3 压力应激导致心脏自主神经失衡心脏自主神经根据其与心脏的位置关系分为内源性与外源性自主神经[21]，两者都包括交感和副交感神经纤维。正常生理状态下，SNS和PNS可维持动态平衡。但在压力应激状态下，SNS被激活，引起自主神经系统失衡，导致血管收缩、血压和心率升高、心率变异性降低等生理变化[7]。Morais等[22]研究发现，慢性社交挫败模型大鼠在压力状态下出现心动过速、心率变异性降低，表明交感神经活动增加。而Barton等[23]的临床研究发现，与对照组相比，压力所致重度抑郁症患者的心脏交感神经以及总交感神经活动明显增强。上述结果表明，压力应激可激活交感神经，引起自主神经系统失衡。

3 压力应激通过自主神经系统影响心血管疾病

压力应激可激活SNS，导致包括心排血量增加、心率血压升高，心室复极化变异性升高、心率变异性降低等生理学变化，而这些由SNS失衡导致的变化是压力应激与不良心血管事件之间的桥梁，与CVD的发生发展密切相关。

3.1 冠心病与心肌梗死大量研究表明，急性或慢性压力应激均可导致冠心病和心肌梗死。INTERHEART研究[24]是一项大型病例对照研究，评估了来自52个国家的24 767例患者的危险因素与冠心病之间的关系。在校正混杂因素后，该研究发现，慢性应激下的个体发生心肌梗死的风险是没有慢性应激个体的2倍以上。此外，研究表明，工作导致的慢性压力应激与冠心病、心肌梗死发生风险相关。Kivimaki等[25]发现，高工作压力者未来出现冠心病或心肌梗死的风险是低工作压力者的1.23倍。

ANS与冠心病、心肌梗死关系密切。冠心病发生时造成的心肌缺血、缺氧刺激心室壁机械、化学感受器，并通过一系列心反射活动导致心脏自主神经失衡。此外，急性心肌梗死也可能导致心脏自主神经的直接缺血性损伤[26]。由此导致恶性循环：心肌梗死、心肌病导致儿茶酚胺、炎性因子大量流出，而儿茶酚胺又可导致疾病恶化[27]。目前暂无压力应激通过ANS引起冠心病或心肌梗死的直接研究证据，还需进一步研究证实。

3.2 室性心律失常早期对地震等压力源的流行病学研究已经证实，急性心理压力具有触发心源性猝死的能力[28]。心律失常尤其是室性心动过速和心室颤动，是导致心源性猝死的常见原因，而急性压力应激可增加室性心律失常的发生率。一项研究表明，2001年美国“911”恐怖袭击发生后30 d内，室性心动过速发生率显著增加[29]。在动物实验中Verrier等[30]发现，在应激状态下，狗的心脏室颤阈值降低40%。另一项在应激啮齿类动物身上进行的实验也发现了有效不应期缩短、电活动传导受损和心室纤维化[31]。

心脏自主神经系统的激活可促进心肌缺血引起的室性心律失常的发生[32]。心肌缺血后，SNS激活，导致心肌复极化过程改变、室颤阈值降低，进而诱发室性心律失常[33]。这些证据表明，压力应激可通过ANS间接导致室性心律失常及心源性猝死的发生。

3.3 心力衰竭在心力衰竭（心衰）患者中，负面情绪和压力应激会导致不良后果。抑郁症已被证明会增加心衰患者全因死亡率，并导致患者身体及社会功能受损[34]。Endrighi等[35]在一项前瞻性研究中发现，慢性压力应激是心衰患者终末事件发生率和全因死亡率的重要预测因子。而压力应激也可通过自主神经系统引起心衰的发生。一项研究表明，慢性应激导致与扩张型心肌病以及心肌细胞肾上腺素能信号通路相关的某些心脏基因发生DNA甲基化改变，进而导致心肌的病理重塑[36]。

然而，Rachel等[37]在一项多中心临床研究中发现，焦虑、慢性压力和抑郁症状与心衰事件无关。因此，还需更多证据证明压力应激及情绪对心衰发病发展的影响。

3.4 Takotsubo综合征Takotsubo综合征（TTS）又被称为“心碎综合征”，最早由Sato等在20世纪90年代提出。TTS在临床上表现为急性冠脉综合征，以严重的左心室功能障碍为特征，但心电图及冠脉造影结果通常正常，血清肌钙蛋白水平轻度升高。患者通常在数天或数周内康复[38,39]。

有研究证实，TTS的发生与负面情绪以及心理急性压力应激相关[40]。对于其潜在机制，交感神经在其中起到重要作用[39]。Pelliccia等[40]提出，循环系统中的肾上腺素和去甲肾上腺素在TTS急性期显著增加，从而导致心肌损伤。此外，交感神经递质神经肽Y（NPY）也可能在其中起作用。

3.5 高血压越来越多的研究表明，慢性压力应激是高血压发生的一个潜在的独立危险因素。Liu等[41]对11项流行病学研究进行荟萃分析，结果发现，心理社会压力与高血压风险增加相关。此外，另一项荟萃分析结果表明，工作压力与高血压之间存在显著正相关[42]。对于其机制研究，精神压力可能通过交感神经间接参与高血压的发病过程[15]。早在1982年的一项研究中显示，持续性原发性高血压的中年男性血浆去甲肾上腺素浓度显著上升[43]。25年后，同一研究小组发现，在血压状况未知的年轻男性中，血压反映了动脉血浆肾上腺素及去甲肾上腺素的变化及心血管SNS对精神压力的反应的变化[44]。此外，一项为期18年的研究发现，压力应激下血浆肾上腺素和去甲肾上腺素的浓度变化可预测血压变化[45]。

4 小结

越来越多的证据表明，压力应激可能会增加罹患心血管疾病的风险，而大量研究有助于阐明应激对心血管疾病发生的病理机制。自主神经系统的平衡对维持机体健康发挥了至关重要的作用。研究表明，压力应激通过影响自主神经系统进而促进心血管疾病的发生发展。因此，我们可以采取更有针对性的措施，通过自主神经系统来调节情绪、压力应激所致心血管系统变化，改善预后。