加味茵陈四逆颗粒联合西医综合疗法治疗乙型肝炎病毒感染相关慢性肝衰竭的效果

蒙荫杰 邱 华 李 旺 王梓塨 朱玟霜 黄 鹏

1.广西中医药大学研究生院，广西南宁 530023；2.广西中医药大学第一附属医院肝病科，广西南宁 530001

慢性肝衰竭（chronic liver failure，CLF）是指在肝硬化的基础上，表现为肝功能进行性减退和失代偿，其并发症多，治疗难度大，病死率较高，为60%～80%。在我国，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是引起肝衰竭的首要原因，其中CLF 所占的比例最大[1]。随着国家科技部重大传染病专项“十一五”至“十三五”对中医药治疗肝衰竭的持续资助，中西医结合综合治疗方案在降低本病病死率方面已取得一定成效。但既往的研究主要专注于慢加急性肝衰竭亚型，对更具挑战性的CLF 领域尚缺乏深入研究。本研究在扶阳思想的指导下[2-3]，将加味茵陈四逆颗粒用于治疗CLF，取得了较好的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年1 月至2021 年1 月于广西中医药大学第一附属医院（以下简称“我院”）肝病科住院的HBV 感染相关CLF 患者140 例，采用随机数字表法分为对照组（70 例）和治疗组（70 例）。对照组：男49例，女21 例；平均年龄（40.36±7.53）岁；平均病程（13.62±5.31）年。治疗组：男56 例，女14 例；平均年龄（39.47±6.21）岁；平均病程（12.54±6.13）年。两组性别、年龄、病程比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入标准

（1）符合《肝衰竭诊治指南（2018 年版）》[4]中CLF的诊断标准。在肝硬化基础上，肝功能进行性减退和失代偿：①血清总胆红素（total bilirubin，TBil）升高，常＜10×ULN；②白蛋白（albumin，ALB）明显降低；③血小板明显下降，凝血酶原活动度（prothrombin activity，PTA）≤40%或国际标准化比值（international normalized ratio，INR）≥1.5，并排除其他原因者；④有顽固性腹水或门静脉高压等表现；⑤肝性脑病。（2）年龄18～65 岁。性别不限。（3）依从性较好。（4）患者签署知情同意书。

1.3 排除标准

①急性肝衰竭、亚急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭；②非HBV 感染导致的CLF；③妊娠或哺乳期妇女；④原发性肝癌；⑤合并其他严重的全身性疾病如恶性肿瘤等，患有精神病；⑥抗人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）阳性；⑦近3 个月内曾参加其他临床试验；⑧入组时已合并脑水肿、严重感染、Ⅰ型肝肾综合征和消化道大出血等。

1.4 治疗方法

1.4.1 对照组 参照《肝衰竭诊治指南（2018 年版）》[4]，对照组予西医综合疗法，包括一般支持治疗、对症治疗、针对病因治疗、防治并发症。①支持治疗：卧床休息，减少体力消耗，减轻肝脏负担；加强病情监护；推荐肠道营养进食不足者，每日按需静脉补充热量、体液和维生素；积极纠正低蛋白血症；加强口腔护理、肺部及肠道管理。②对症治疗：前列地尔注射液（生产批号：18090715，规格：2 ml∶10 μg，哈药集团生物工程有限公司）10～20 μg，每日1 次；注射用还原型谷胱甘肽（生产批号：18022624，规格：0.6 g/支，上海复旦复华药业有限公司）2.4 g，每日1 次；注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸（生产批号：20181025，规格：0.5 g/支，浙江海正药业股份有限公司）1.0 g，每日1 次。③针对病因治疗：去除诱因，如重叠感染、药物影响等；如有抗病毒指征，可予恩替卡韦（生产批号：180702，规格：0.5 mg/粒，正大天晴药业集团股份有限公司）0.5 mg，口服，每日1 次，或予富马酸替诺福韦二吡呋酯（生产批号：180509，规格：300 mg/片，安徽贝克生物制药有限公司）300 mg，口服，每日1 次。④防治并发症：积极防治感染、出血、肝性脑病等。

1.4.2 治疗组 西医综合疗法与对照组相同，并加用加味茵陈四逆颗粒[5]，每次1 包，每日2 次，早晚饭后温水50 ml 冲服。药物组成：白附片15 g、干姜15 g、白术15 g、茵陈15 g、茯苓15 g、赤芍15 g、大黄5 g、炙甘草6 g，上述药物采用中药免煎颗粒，购自江阴天江药业有限公司，批号：19106342。两组均治疗8 周。

1.5 观察指标

①生化指标：治疗前后评估TBil、ALB、PTA，其中TBil、ALB 采用全自动生化分析仪（日立7600-020ISE）进行检测，PTA 采用全自动凝血分析仪（法国Diangostica Stago，型号：STA MAX）进行检测。②终末期肝病模型联合血清钠（model for end-stage liver disease combined with serum sodium，MELD-Na）评分，计算公式参照文献执行[6]，MELD-Na 评分分值越高[7]，提示HBV 相关CLF 患者发生顽固性腹水、急性肾损伤等并发症的概率及病死率更高。③检测腹水深度：采用B 超于治疗前后各测量3 次，取均值。测量治疗前后两组患者的腹围、体重、24 h 尿量。④安全性指标：血尿便三大常规、肾功能、电解质、心电图，上述检测项目如无明显异常者，治疗前后各检测1 次；记录不良反应事件。

1.6 疗效判定标准

腹水的疗效评价参照文献[8]并结合本研究制订。临床缓解：腹水及肢体水肿基本消退，B 超检查阴性，每日尿量1200 ml 以上，体重、腹围恢复至腹水出现前水平；显效：腹水及肢体水肿大部分消退，B 超检查腹水减少≥50%，每日尿量＞1000 ml，体重减轻≥2 kg，或腹围缩小≥5 cm；有效：腹水及肢体水肿有所消退，B 超检查腹水减少＞25%～＜50%但24 h 尿量不足1000 ml，体重有所减轻但＜2 kg，或腹围缩小＞3 cm 但＜5 cm；无效：腹水、体重、腹围无改善或加重者。总有效率=（临床缓解+显效+有效）/总例数×100%。

1.7 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计分析软件进行统计。计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用成组设计的t 检验；计数资料组间比较采用χ2检验。以P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者腹水疗效比较

治疗组腹水总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表1。

表1 两组患者腹水疗效比较

2.2 两组患者治疗前后腹水深度、腹围、体重及24 h尿量比较

治疗前，两组腹水深度、腹围、体重、24 h 尿量比较，差异均无统计学意义（P ＞0.05）；治疗后，两组腹水深度、腹围、体重较治疗前降低，24 h 尿量较治疗前增高，且治疗组改善程度较对照组显著，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后腹水深度、腹围、体重及24 h 尿量比较（）

表2 两组患者治疗前后腹水深度、腹围、体重及24 h 尿量比较（）

注与同组治疗前比较，aP ＜0.05

2.3 两组患者治疗前后TBil、ALB、PTA及MELD-Na评分比较

治疗前，两组TBil、ALB、PTA及MELD-Na 评分比较，差异均无统计学意义（P ＞0.05）；治疗后，两组TBil、MELD-Na 评分较治疗前降低，ALB、PTA 较治疗前升高，且治疗组改善程度较对照组显著，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后TBil、ALB、PTA及MELD-Na 评分比较（）

表3 两组患者治疗前后TBil、ALB、PTA及MELD-Na 评分比较（）

注与同组治疗前比较，aP ＜0.05。TBil：总胆红素；ALB：白蛋白；PTA：凝血酶原活动度；MELD-Na：终末期肝病模型联合血清钠

2.4 不良反应

两组患者治疗期间，10 例患者出现腹胀，7 例患者出现腹泻，经处理后缓解，可继续按本研究用药，两组均未发生严重不良反应事件。

3 讨论

CLF 发生在肝硬化基础上，并发症多，肝脏再生能力差，治疗难度大，病死率较高。国家“十一五”传染病重大专项研究显示，HBV 相关CLF 患者8 周的病死率为27.08%，而48 周的病死率达43.18%[9]。腹水是CLF 常见的并发症[10]，此类腹水中有30%的患者伴随着低钠血症[11]。有证据表明，低钠血症与肝性脑病的发生有关，且血清钠每降低1 mmol/L，发生肝性脑病的风险增加8%，与此同时，低钠血症、腹水与急性肾损伤等并发症相互关联[4，12-13]。Planas 等[14]进行的一项前瞻性研究表明，顽固性腹水极易引发肝肾综合征。Ruf 等[15]研究发现，低钠血症与终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）评分均为肝衰竭患者病死率的独立危险因素，这与顾静等[16]、刘晨瑞等[17]的研究结果一致，因此将两者联合应用于评估肝衰竭患者预后的价值可能更高。张国栋等[18]将MELD-Na 用于对CLF 患者并发症发生及预后的评估，结果MELD-Na 分值越高，CLF 患者的病死率及顽固性腹水、急性肾损伤的发生率越高。李洪玉[19]的报道也证实了MELD-Na 比MELD 更能准确地评估肝衰竭患者的预后。

CLF 临床症状常表现为皮肤黏膜及巩膜黄染，小便黄，甚者可见腹部膨隆，按中医来辨病，CLF 属于黄疸、鼓胀等范畴。CLF 的中医病因病机较为复杂，如常占杰教授认为CLF 的基本病机为中焦虚损[20]，而李秀惠教授认为其病机主要以气血不足为本，痰瘀（湿）热毒为标实[21]，张旸等[22]对慢性重型肝炎（包括慢加急性肝衰竭、CLF）中医的病因病机进行了综述研究，认为正虚是该病的致病之本，湿热（毒）为致病之因，血瘀是病理产物。由此可见，对于CLF 的病因病机，目前的认识相对统一于湿、热、毒、瘀、虚，然而，“正虚”的本质没有被进一步阐明，即“元阳虚衰”。为此，基于对扶阳思想的深入认识[2]，对CLF 的发病基础进行探讨。

郑钦安先生在其著作《医法圆通》中提出：“病有万端，发于一元。一元者，二气浑为一气者也。一气盈缩，病即生焉。”[23]此“一气”即为坎中一阳，郑钦安在《医理真传》里进一步指出：“坎为水，属阴也，血也，而真阳寓焉，中一爻，即天也，天一生水，在人身为肾，一点真阳含于二阴之中，居于至阴之地，乃人立命之根，真种子也，诸书称为真阳……实为坎中一阳。”同时，郑钦安认为人维持生而不病，全凭坎中一阳之气化生气血津液，以荣养周身[24]。综上可见，人体是否发生疾病，与元阳的盛衰有着密切的关系。CLF 病程日久，久病必虚，耗损元阳，在五脏中主要表现为肾中元气不足，不能温煦中焦，致使脾胃虚寒，失其健运，遂为水湿内停，及至脾肾亏极，则见腹水难消。同时，兼有邪毒藏伏于肝，肝气失于疏泄，则蕴生湿热诸毒，气滞瘀阻。病在阳者，扶阳抑阴[25]，加味茵陈四逆汤是在扶阳思想指导下的以温通为主的代表性方剂，具有扶阳解毒、化瘀泄浊、利湿退黄的功效。方中白附片、干姜温补脾肾之阳以培补元阳，白术、茯苓健脾运化痰湿，茵陈、大黄清利湿热，解毒退黄，赤芍活血散瘀，炙甘草调和诸药。全方寒温并用，标本（邪正）兼顾，如此元阳可复，疾病向愈。

本研究结果显示，治疗组在改善HBV 相关CLF患者的临床预后、改善肝功能、腹水的疗效方面均优于对照组，但总的来说，CLF 病情较为复杂，并发症多，治疗难度大，病死率仍然很高。因此，如何进一步发挥传统中医药的优势，运用中西医联合治疗CLF，进一步提高临床疗效，值得进一步探究。