血清低氧诱导因子-1α和白细胞介素-6表达预测老年垂体瘤经鼻蝶手术治疗病人复发的临床意义

张丰铎 陈晓东 吴泽玉

大部分垂体瘤病人经鼻蝶手术后预后较好，但仍有部分病人术后残瘤再生长或复发[1]。垂体瘤一旦复发，会影响远期预后[2]。低氧诱导因子(hHypoxia-inducible factor ,HIF)-1α是主要的氧调节亚基及功能亚基，脑肿瘤组织中HIF-1α呈阳性表达。据报道，HIF-1α可促进肿瘤血管生成，参与肿瘤能量代谢及激素代谢，起到促进肿瘤增殖、浸润及转移等作用[3]。白细胞介素(interleukin,IL)-6在免疫反应、炎症反应、细胞增殖等过程中均发挥作用，可通过介导炎症反应，参与肿瘤发生及发展，与肿瘤病人不良预后有关[4]。本研究观察血清HIF-1α、IL-6对预测垂体瘤手术病人复发的价值。

对象与方法

一、对象

2015年1月～2017年12月本院收治老年垂体瘤经鼻蝶手术治疗病人95例，男性56例，女性39例；年龄60～75岁，平均年龄(66.87±2.12)岁。纳入标准：(1)符合《内科学》中相关诊断标准[5]，且经头颅磁共振、头颅CT、实验室检查等确诊；(2)为功能性垂体瘤；(3)年龄≥60岁；(4)在本院接受经鼻蝶手术治疗，且术后获得随访。排除标准：复发再次手术；合并脑膜瘤、肺癌、胃癌等其他良恶性肿瘤；入院前接受过药物治疗、放射治疗等其他手段治疗的病人；合并肝衰竭、肾衰竭等重要脏器疾病；合并其他内分泌疾病；合并胰腺炎、肺炎等可能对IL-6水平产生影响的疾病。本研究获得医院伦理委员会审核批准，病人和家属签署知情同意书。

二、方法

1.术后复发评估：复发的定义[6]：根据术后第1次磁共振检查结果进行判断，随访复查CT或磁共振发现新发肿瘤，或术后连续性磁共振检查与术后首次检查比较，发现未完全切除肿瘤重新生长；术后病人激素水平恢复或接近正常后再次升高，并出现内分泌症状，符合上述定义者纳为复发组，反之为未复发组。

2.检测指标：入院时采集病人清晨空腹外周肘静脉血5 ml，以3 000r/min速率离心10分钟。采用酶联免疫吸附法检测血清HIF-1α、IL-6水平。所有操作均严格遵照试剂盒说明书进行。

3.资料采集：内容包括性别、年龄、肿瘤直径、病程、疾病类型、入院时KPS(70～80分/>80分)、合并基础疾病、肿瘤侵袭性(Knosp分级为Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级)等[7]。

三、统计学方法

结果

1.复发情况：随访3年，95例病人，复发18例，复发率为18.95%(18/95)。无病死病例。

2.两组病人基线资料比较见表1。复发组病人肿瘤侵袭性占比高于未复发组，入院时血清HIF-1α、IL-6水平高于未复发组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组病人其他基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 两组病人基线资料比较

3.血清HIF-1α、IL-6预测复发风险价值见表2。结果表明，垂体瘤手术治疗病人复发作为状态变量(1=复发，0=未复发)，并将血清HIF-1α、IL-6水平作为检验变量，绘制ROC曲线图(图1)。结果显示，入院时血清HIF-1α、IL-6单独及联合预测老年垂体瘤经鼻蝶手术治疗病人复发风险的AUC分别为0.830、0.816、0.935，均有一定预测价值。

图1 血清HIF-1α、IL-6预测垂体瘤手术复发风险价值的ROC曲线图

表2 血清HIF-1α、IL-6预测老年垂体瘤经鼻蝶手术病人复发风险价值分析结果

讨论

经鼻蝶手术是治疗老年垂体瘤病人首选方案，但仍有部分病人肿瘤表现为恶性生物学行为，难以全切，增加术后复发风险[8]。张明等[9]研究报道称，经鼻蝶手术治疗的垂体瘤病人术后复发率为16.07%，提示垂体瘤病人经鼻蝶手术后有较高复发风险。

侵袭性垂体瘤呈多方向生长趋势，肿瘤可能会侵犯邻近血管、鞍隔等周围组织结构，给全切肿瘤增加一定难度，继而增加术后复发风险[10]。除肿瘤侵袭性外，其他主要的血清学标志物也可能参与术后复发进程。HIF-1α可通过能量代谢、血管新生、糖类摄取等过程调节细胞功能，促进肿瘤细胞增殖、浸润及转移[11]。韩雅琳等[12]研究表明，血清HIF-1α过表达可能预示肿瘤复发转移发生高风险。IL-6主要通过与其受体结合，活化细胞内一系列信号蛋白分子实现表达，具有多种生物学功能。IL-6参与肿瘤发生、发展、侵袭及转移等过程，过表达的IL-6可促进肿瘤新生血管生成，导致垂体瘤侵袭性生长，增加术后复发风险[13]。

本研究结果显示，复发组入院时血清HIF-1α、IL-6水平高于未复发组，初步说明血清HIF-1α、IL-6水平可能与垂体瘤术后复发有关。垂体瘤可能受低氧环境影响，诱导HIF-1α表达，推动肿瘤内血管的生成与生长，提高血管内皮生长因子表达，进而增加血管通透性，促进垂体瘤向周围侵袭，导致术后复发[14]。IL-6异常表达可通过与其受体结合，激活肿瘤细胞的JAK/STAT信号通路及Ras/Erk通路，使肿瘤细胞分泌过量血管内皮生长因子，增加肿瘤侵袭性[15]。侵袭性垂体瘤生长方向复杂，可能会对邻近血管、鞍底等周围组织结构侵犯，增加手术切除难度，增加术后复发风险[16]。本研究结果表明，入院时血清HIF-1α、IL-6单独及联合预测经鼻蝶手术后复发风险的AUC均>0.80，说明血清HIF-1α、IL-6表达对预测术后复发风险有较高的应用价值。本研究未将不同垂体瘤进行进一步分层，未观察泌乳素腺瘤、生长激素腺瘤病人血清HIF-1α、IL-6表达与复发的关系。此内容需进一步证实。