肺良性血管周上皮样细胞肿瘤9例临床病理观察

马 平，顾轶璐，郑 宇，李红霞

肺良性血管周上皮样细胞肿瘤(perivascular epithelioid cell tumor, PEComa)是肺部原发的一种罕见的良性肿瘤。1971年由Liebow等[1]首次描述为肺的良性“透明细胞肿瘤”，由于该肿瘤镜下胞质丰富透明且富含大量糖原而称为“糖瘤”[2]，WHO(2021)胸部肿瘤分类不推荐上述名称。肺PEComa好发于周围肺实质内，易与其他肺部肿瘤混淆。因此，明确其病理诊断、实施针对性治疗显得至关重要。本文收集9例肺PEComa的临床影像学表现、病理特点以及随访等进行回顾性分析，并结合文献复习，探讨其病理形态、诊断及鉴别诊断，以进一步提高对该肿瘤的认识水平，减少误、漏诊。

1 材料与方法

1.1 材料收集2015年6月～2020年12月江苏省人民医院/南京医科大学第一附属医院诊治的9例肺PEComa；整理患者的临床病理资料，包括患者年龄、性别、诊断、影像学检查、手术记录、病理形态、免疫表型等，采用电话随访患者病情。

1.2 方法标本均经10%中性福尔马林固定，石蜡包埋，4 μm厚切片，HE染色，光镜观察。采用免疫组化EnVision两步法染色，应用全自动免疫组化染色平台(Ventana Medical Systems，型号BENCHMARK-XT)进行，抗体包括HMB-45、Melan-A、SMA、S-100、CD34、Ki-67、ER、CKpan、CK-L、EMA、CK7、PAX-8、PAX-2、CD10、TTF-1、Napsin A、CD163、Mac387、Syn、CgA、CD56、p63、p40、GATA3和TFE3等，均购自福州迈新公司，具体操作步骤严格按试剂盒说明书进行。免疫组化染色均设阴、阳性对照，切片均经两位病理学专家采用双盲法阅片。

2 结果

2.1 临床及影像学特征9例患者中男性5例，女性4例，其中4例有吸烟史。年龄28～78岁，平均55岁。8例为体检发现，1例因咳嗽、咳痰1年余就诊。肿瘤位于左下肺3例，左上肺1例，右下肺4例，右中肺1例，均为周围型(图1)，临床治疗以单纯肺段或肺叶切除为主。7例患者病变均单发结节，边界较清，直径0.8～2.5 cm；1例与同侧肺叶合并原位腺癌，直径0.5 cm，未侵犯胸膜、脉管和神经，淋巴结未见转移；1例与同侧肺叶合并癌肉瘤，肿瘤大小2.8 cm×2.5 cm×2 cm，未侵犯胸膜，淋巴结未送检。

图1 术前肺部CT:右肺见类圆形高密度影,边界清晰光整,直径约13mm 图2 肺良性血管周上皮样细胞肿瘤:肿瘤组织与周围正常组织分界清晰,正常肺组织为黑色箭头所示,肿瘤组织为蓝色箭头所示 图3 肺良性血管周上皮样细胞肿瘤:肿瘤细胞围绕周围血管呈放射状排列 图4 肺良性血管周上皮样细胞肿瘤:肿瘤细胞胞界较清,胞质透明或嗜酸性颗粒状 图5 肺良性血管周上皮样细胞肿瘤：肿瘤细胞 HMB-45 阳性，EnVision两步法 图6 肺良性血管周上皮样细胞肿瘤：肿瘤间质血管 CD34 阳性，肿瘤细胞CD34阴性，EnVision两步法 图7 肺良性血管周上皮样细胞肿瘤组织CKpan阴性(蓝色箭头)，周围正常肺组织CKpan阳性(黑色箭头)，EnVision两步法 图8 肺良性血管周上皮样细胞肿瘤中PAS染色阳性

2.2 病理检查眼观：送检肿瘤组织切面均呈结节状，境界较清，易与肺实质剥离，无明显包膜。切面呈灰白、灰红色，质中，肿瘤最大径0.8～2.5 cm。镜检：肿瘤与周围肺组织分界清晰(图2)，由巢状、腺泡状、片状排列的透明样瘤细胞构成，瘤细胞巢之间为纤细、丰富的窦状血管网及胶原纤维，部分瘤细胞可呈放射状排列在血管周围(图3)，部分血管壁可见玻璃样变性。肿瘤细胞为典型的大细胞，胞质丰富，呈透亮或嗜酸性颗粒状，境界清楚(图4)。可见蜘蛛样细胞，核大小较一致，位于中央，核分裂象少见。

2.3 免疫表型和特殊染色9例肿瘤细胞HMB-45(图5)、Melan-A均呈阳性，5例SMA呈阳性。有3例Ki-67增殖指数<2%，其余6例染色均呈阴性。CD34显示肿瘤间质内丰富、纤细的血管网(图6)、CKpan(图7)、ER、EMA、CK-L、CK7、PAX-8、PAX-2、CD10、TTF-1、Napsin A、Mac387、CD163、Syn、CgA、CD56、p63、p40、GATA3和TFE3均呈阴性。6例PAS染色呈阳性(图8)。

2.4 随访本组有3例失访，余6例获得随访资料，随访时间9～52个月，患者均无复发及转移。

3 讨论

肺PEComa属于血管周上皮样细胞肿瘤家族，是一种临床极为少见的原发于肺的良性肿瘤，文献多为个案报道且大部分仍沿用“肺透明细胞(肿)瘤”。国内文献报道69例，加上本组9例合计78例；其中男性40例，女性37例，1例性别不祥，性别倾向不明显[3-7]；年龄16～78岁，平均48岁。62例为体检时发现，16例有咳嗽、咳痰、发热、胸闷、气喘、心慌、痰中带血等非特异性临床症状。左肺38例，右肺35例，双肺多发3例[8-9]，2例部位不详。影像学表现为境界较清的圆形肿块，多数位于肺外周[10]。病灶密度均匀，边缘清晰呈“硬币”样外观，与其他肺肿瘤尤其是恶性肿瘤不易鉴别。病变周期为1周～8年，肿瘤生长缓慢，生物学行为一般为良性，罕见低度恶性[11]。本组9例中男性5例，且吸烟患者占44.4%，是否与吸烟有关尚需更多病例进一步分析。

肺PEComa的临床特点缺乏特异性，术前难以确诊，需依赖于病理学检查后明确诊断[12]。肿瘤一般位于肺外周，肿块最大径0.1～7.5 cm，切面灰白、灰红色，质地软-硬，部分可有囊性变，与周围肺组织境界清，部分可有包膜，与肺膜无粘连。本组中1例与同侧肺叶合并原位腺癌，直径0.5 cm，两病灶相距3.5 cm，原位腺癌为术中偶然发现；1例与同侧肺叶合并癌肉瘤，肿瘤大小2.8 cm×2.5 cm×2 cm，位于右肺下叶背段，囊实性，PEComa病灶最大径1 cm，位于右肺下叶前基底段，均质实性。此外，影像学检查还发现肝、脾及左肾见多发囊性灶，提示PEComa可能。查阅文献未见PEComa与癌并存的相关报道，本组2例病灶均位于不同肺段，相距较远。目前，尚无证据证实其发病机制的相关性，推测偶然伴发的可能性较大。

镜下肿瘤细胞呈卵圆形或多角形细胞，细胞成片、巢状或器官样排列，界清晰。细胞胞质丰富，由透明或嗜酸性颗粒状组成，细胞核大小较一致，核异型及核分裂象少见，肿瘤间质内可见丰富、纤细薄壁的窦状血管网，部分可见玻璃样变性，部分病例可见出血或微囊形成。发生于肺的PEComa多为良性，恶性者更为罕见，Folpe等[13]提出以下高危指标有恶变的可能：(1)肿瘤直径>5 cm；(2)肿瘤细胞呈浸润性生长；(3)细胞核分级和细胞密度增高；(4)肿瘤细胞核分裂>1个/50 HPF；(5)肿瘤组织出现凝固性坏死；(6)肿瘤侵犯血管。文献报道69例中有4例仅出现1个高危指标，即肿块﹥5 cm，建议保持密切随访。本组9例均未有高危因素。

肺PEComa的瘤细胞常特异性表达黑色素细胞源性和肌源性的相关标志物(如HMB-45、Melan-A和SMA)，上皮性标记阴性。CD34表达或网状纤维染色可清晰显示肿瘤间质内的纤维血管性间隔。因此，联合检测黑色素生成、CD34及上皮性标志物有助于诊断及鉴别诊断[2]。结合文献及本组的免疫组化标记HMB-45、Melan-A、SMA、desmin、vimentin多数病例呈不同程度阳性，部分病例可见S-100阳性，CK、TTF-1、EMA等多呈阴性，Ki-67增殖指数均<2%；35例行PAS染色示胞质内含有糖原颗粒。

CD1a属于Langerhans细胞相关的跨膜糖蛋白，参与抗原呈递，有研究[14]认为CD1a在PEComa中表达有望成为新的免疫组化标志物。Ahrens等[15]研究发现CD1a在PEComa鉴别诊断中并无实际意义，该实验收集27例PEComa(肾、软组织及肺)及27例其他类似肿瘤(平滑肌肉瘤、恶性黑色素瘤、透明细胞肉瘤)，在不同实验室采用不同实验体系检测CD1a的表达，结果显示PEComa中CD1a阳性定位于细胞质，且与内源性生物素的封闭情况密切相关，提示PEComa的肿瘤细胞内存在丰富的内源性生物素，CD1a在PEComa中的免疫染色并非真性表达。因此，谨慎判读免疫染色的定位非常重要。

鉴别诊断：(1)肺低分化癌伴透明细胞形态，完全或大部分由透明细胞构成的肺原发性低分化癌非常少见，透明细胞区域约占肿瘤组织的60%以上，呈实性片状；癌细胞较大，界较清，胞质丰富呈透明或泡沫状；核异型性明显，形态不规则，部分可见核仁及核分裂象；免疫组化表达上皮标记，不表达HMB-45、Melan-A。(2)转移性透明细胞癌，肿瘤多来源于肾脏，其次为肝、肾上腺等，影像学显示单发或多发灶，需密切结合临床病史，查找原发灶，免疫组化可见器官特异性标记表达，如肾源性表达PAX-8、CA9、CD10；肝源性表达AFP、HepPar1、Glypican-3、Arginase-1等；肾上腺源性表达Melan-A、Syn，但不表达HMB-45。(3)肺透明细胞类癌，该肿瘤镜下呈巢状、条索状排列，间质少，富有薄壁血管，肿瘤细胞呈椭圆形、多边形，胞质透亮或呈嗜伊红色颗粒状。核卵圆形，染色质分布均匀，核仁不明显，核分裂象少见，免疫组化标记CgA、Syn、CD56、NSE等均弥漫阳性，而HMB-45、Melan-A不表达。(4)副神经节瘤，镜下肿瘤细胞多为上皮样细胞,呈巢状、器官样排列，细胞较大，多角形，细胞质丰富，透明或双嗜性细颗粒，间质血管丰富，免疫组化表达神经内分泌标记，如CgA、Syn、NSE，间质细胞表达S-100、SOX10。(5)恶性黑色素瘤，肺原发者极为罕见，多为转移性，肿瘤细胞一般较大，细胞质丰富，可见显著核异型及核分裂象，有典型的大而红的核仁。免疫组化表达S-100、SOX10、HMB-45和Melan-A，但不表达肌源性标记。

肺PEComa临床治疗以手术切除为主，根据肿瘤部位、肿块大小等，可采用不同的手术治疗如单纯肿瘤切除、肺楔形切除、肺段及肺叶切除等。通常认为该肿瘤生物学行为良性，切除后可治愈[16]。有少数文献报道，该肿瘤可能存在恶性潜能。Song等[17]报道1例49岁女性，临床表现有咳嗽和胸痛等症状，肺部病灶4 cm，镜下梭形细胞为主(>75%)，伴显著钙化，未见坏死、出血、囊性变，热点区Ki-67增殖指数为3%～5%，随访6个月，患者无肿瘤复发或转移。鉴于病例数有限且随访时间较短，尚不能推测梭形细胞形态可以预测恶性潜能。Gaffey等[18]报道1例经手术切除治疗的肺透明细胞糖瘤，患者持续有咳嗽症状，肿瘤直径4.5 cm，伴中央坏死，于术后10年出现肝脏18 cm转移病灶；术后14年患者死亡，行尸检发现肝脏及腹腔多发转移灶。因此，肿瘤体积较大、出现临床症状、镜下有坏死等因素，可能提示患者预后有不良的生物学行为。

分子机制的研究提示肺PEComa主要涉及2种基因改变：TSC和TFE3。前者包括16p13上的TSC2基因突变和9q34上的TSC1基因突变，以TSC2基因突变相对多见[19-20]；约15%的PEComa存在TFE3蛋白的胞核强阳性(存在基因重排)，提示TFE3重排在PEComa的发生、发展中发挥作用[21]，目前TFE3常见的融合伙伴基因有SFPQ等，少见的包括HTR4-ST3GAL1和RASSF1-PDZRN3。TSC和TFE3这两种基因的改变形式在PEComa病例中是互斥的。TSC基因突变能激活mTOR信号传导通路，应用mTOR抑制剂(如雷帕霉素、西罗莫司等)在PEComa的治疗中取得一定的疗效[22-23]。也有研究显示mTOR抑制剂是晚期/转移性PEComa最有效的治疗药物[24]。目前，针对TFE3基因重排相关的PEComa尚无相关靶向药物治疗的报道[21]。

文献报道69例肺PEComa，其中33例有完整随访资料，随访时间3～240个月，均未见复发或转移。本组9例肺PEComa中6例肿瘤完整切除后随访9～52个月，均未见复发或转移，进一步印证了其良性的生物学行为，但仍需积累更多病例进一步分析。