传统中药蜂毒的药理研究及临床应用

苏畅 苏立稳 胡卫国

摘要：蜂毒是一种由蜜蜂毒腺分泌带有芳香气味的透明液体。明代方以智在《物理小识》第五卷利用蜂毒制作“药蜂针”治疗风湿病的方法[1]。世界上，利用蜂毒治疗肌腱炎、滑囊炎、风湿、类风湿疾病以及痛风性关节炎的相关记载也已有几百年的历史[2，3，4]。现代临床应用中，利用新型色谱技术，蜂毒的各个组分也被成功分析[5]。蜂毒含有多种活性成分，主要含有蛋白质类、肽类、生物胺类及其它未知物质。蜂毒中主要含有的多肽类物质有蜂毒肽（Melittin）、蜂毒明肽（Apamin）、镇静肽（Secapin）、肥大细胞脫粒肽（Mast cell degranulating peptid），蛋白类有磷酸脂酶A2（Phospholipase A2， PLA2）、透明质酸酶（Hyaluronidase， Hya）。目前华北制药已经上市了注射用蜂毒制剂。

关键词：蜂毒;药理研究;临床应用

【中图分类号】S896.5 【文献标识码】 A       【文章编号】2107-2306（2021）02--02

蜂毒疗法的适应症众多，其主要功效有抗肿瘤、治疗神经系统疾病、抗炎、镇痛、杀菌等。

1 蜂毒的抗炎镇痛作用

1.1  寻常性痤疮 寻常性痤疮（acne vulgaris）是青春期常见的一种慢性毛囊皮脂腺炎症性疾病，常见于面部及躯干。痤疮丙酸杆菌是引发痤疮炎症的主要原因。痤疮丙酸杆菌通过激活Toll样受体2信号使角质形成细胞和核球分泌促炎症细胞因子，包括TNF-α、IL-1β和IL-8。Lee，W.R.等人利用三种表达系统对蜂毒肽治疗寻常性痤疮进行了研究，他们发现蜂毒肽在皮肤细胞体（HaCaT cells）外表达系统中，可减少IKK、IκB、NF-κB和p38氧化磷酸化作用从而减轻肿胀和肉芽肿反应;他们也在小鼠模型中发现蜂毒肽可抑制促炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-8和IFN-γ的mRNA表达;在人THP-1单核细胞表达系统中，他们发现蜂毒肽可降低TNF-α、IL-1β的表达。[6、7]

1.2 特异性皮炎  特应性皮炎（AD）是一种常见的复杂的疾病，遵循一种慢性复发性病程，极大地影响了患者的生活质量。Chung Eui You等人利用一项随机对照双盲临床试验对该病进行研究。共有136名患者参与试验，接受含有蜂毒成分润肤乳治疗患者其湿疹区域与严重度（EASI）指数和视觉类比量表（VAS）指数显著低于对照组患者，表明蜂毒成分润肤乳对于特应性皮炎患者是安全有效的。[8]

1.3  类风湿性关节炎  类风湿关节炎（RA）是一种放入慢性炎症性自身免疫性疾病， 可导致疼痛、僵硬、关节肿胀、关节畸形。文献报道，Seong-Su Nah等通过研究发现，脂多糖刺激的基质金属蛋白酶3型的生成被蜂毒肽显著抑制[9].Ju Ah Lee等通过随机临床试验发现，蜂毒针刺疗法可显著减轻关节疼痛、关节肿胀、关节晨僵，改善患者的生活质量[10]。大量研究表明，蜂毒疗法对关节炎症有效。

1.4 黏连性囊炎  肩部黏连性囊炎是一种慢性疾病，可导致长期的疼痛和活动障碍，一般需要长期的治疗和观察才能奏效。Yeon Cheol Park针对该疾病利用蜂毒疗法进行了一项长达一年的随机对照临床试验。试验结果显示，蜂毒组与对照组相比，患者的痛觉和功能障碍指数发生了显著改善，对患者的长期生活质量的改善有很大帮助[11]。Pil Seong Koh等也做了类似临床试验并得出了相同结论[12]。

1.5 胰腺炎  急性胰腺炎是胰腺的早期局部炎症，很可能导致局部及全身的并发症。目前，急性胰腺炎的死亡率约为10%，但是死于重度多器官功能衰竭的人数将死亡率提高到了20-30%。Seung-Won Yun等通过研究发现，蜂毒肽可以经由抑制c-Jun NH2端蛋白激酶（JNK）通路从而抑制雨蛙肽诱导的急性胰腺炎[13]。

1.6  各类神经痛  近年来蜂毒疗法治疗各类神经痛也屡屡有文献报道，Seung Min Lee等报道了一例利用蜂毒治疗顽固性带状疱疹后遗神经痛的案例：患者为一名72岁韩国男性，经由蜂毒疗法第5次治疗后，他的疼痛等级已由8级降至2级[14]。James E.Janik等人也有过类似报道[15]。此外，还有文献报道了蜂毒治疗坐骨神经痛与神经根炎[16、17]、腰骶神经根炎[18]。

2 蜂毒的抗肿瘤作用

癌症一直是全世界人类的首要死因。近些年来，由于放疗和化疗所产生的癌细胞抗药性及副作用显示出来，人们开始寻找可以治疗癌症的天然产物，其中就包括蜜蜂毒液。蜂毒通过诱导细胞凋亡来抑制癌细胞增殖，已有的文献报道包括肺癌细胞[19]、肝癌细胞[20]、白血病细胞[21]、乳腺癌细胞[22]、颈部表皮样癌细胞[23]、滑膜成纤维细胞[24]、前列腺癌细胞[25]、膀胱癌细胞[26]、卵巢癌细胞[27]、黑色素瘤细胞[28，29]、宫颈癌细胞[30]。

3  蜂毒治疗神经系统疾病

1.1  帕金森病是老人中第二常见的退行性疾病，其症状包括震颤、运动迟缓、僵直和姿势保持反射障碍;帕金森病也有特定的病理特征，即黑质多巴胺能神经元的丢失（SN）和神经末端对纹状体（STR）放射的缺失。Mi Eun Kim等通过MPTP诱导的帕金森病模型对蜂毒的神经保护作用进行了研究，结果表明蜂毒通过降低星形胶质细胞活性达到保护神经的目的[31]。

1.2  阿尔茨海默病是一种中枢神经系统退化性疾病，其病理特点是细胞外老年斑，细胞内神经元纤维缠结和脑皮质和海马体神经元减少。Minsook Ye等通过阿尔兹海默病小鼠模型的研究表明，经过蜂毒磷脂酶A2的治疗可提高调节性T细胞的数量，从而抑制病程的发展[32] 。

1.3  蜂毒治疗动脉粥样硬化  动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是冠心病、脑梗死、外周血管病的主要原因。Son， D.J等人利用动物模型对蜂毒治疗动脉粥样硬化进行了研究，在其体外模型中，他们发现蜂毒肽能有抑制血小板源性生长因子β络氨酸磷酸化反应和其在细胞内的信号传递[33]，也能提高促凋亡蛋白的表达，包括p53、凋亡蛋白Bax和半胱氨酸蛋白酶3型（caspase-3），并降低抗凋亡蛋白Bcl-2的表达[34]。Kim等人通过动物模型的体内研究发现，蜂毒肽在治疗高脂肪/脂多糖小鼠时可通过粥样保護动能抑制动脉粥样硬化[35]。研究表明，使用蜂毒肽治疗可降低总胆固醇和甘油三酯水平，并使心脏和降主动脉得到恢复。

1.4 蜂毒治疗肌萎缩侧索硬化症  肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种渐进式的神经退化性疾病，其会影响大脑和脊髓中的运动神经元，最终导致肌无力和肌肉萎缩。Yang等人利用小鼠模型进行研究发现，蜂毒肽可减少脑干和脊髓中p38的氧化磷酸化反应与小胶质细胞的数量，甚至还发现经蜂毒肽治疗的小鼠能够抗拒神经元死亡，改善运动控制和运动机能[36， 37]。

4 蜂毒的抗菌作用

世界上已有大量文献报道了蜂毒肽存在抗菌活性。Sang Mi Han在文献中报道了蜂毒肽对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的抗菌和加强抗生素作用，在蜂毒肽处理过的MRSA菌株中，atl基因表达明显增加。atl基因编码细胞壁水解酶，被用来检测检测逆转录-聚合酶链反应。其表达增加表明菌株的细胞分裂已被中断[38]。Hossein Zolfagharian等人也对蜂毒的抗菌作用进行了研究，他们采用金黄色葡萄球菌，沙门氏菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、类鼻疽菌、类鼻疽伯克氏菌进行了实验，结果表明，蜂毒对金黄色葡萄球菌，沙门氏菌、大肠杆菌在其研究的三个浓度上都有显著的抑菌效果[39]。

5  展望

有关蜂毒成分和其药理作用的研究在近几十年来已被深入研究。各主要功能成分均有关的药理作用，对于治疗各种疾病都有一定的效果。特别是进入21世纪，随着蜂毒膜法电刺激取毒技术及分离纯化技术的提高，蜂毒质量更加稳定可靠。随着科技的发展，蜂毒各种药理学机制逐渐被发现，蜂毒疗法将有更广阔的前景。

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作者簡介：苏畅，本科大四在读，生物制药。

△ 通信作者：苏立稳，主任医师，硕士生导师，研究方向：中医药临床应用及消化内镜。