利培酮与舍曲林联合治疗对精神分裂症患者血清炎症因子水平及自我认知功能的影响

程文涛 王小洁

精神分裂症属于较为复杂的遗传性精神类疾病，在全世界范围内其发病率约为1%[1]。诱发该病的病因非常复杂，当前阶段尚不能完全明确，弋淑等[2]认为其与精神刺激和情感压抑相关，该病发病缓慢且病程迁延，患者大多存在认知功能损害，并出现思维、情感、行为和环境不协调等异常表现，且该病复发率较高，影响社会回归。当前临床尚无确切的干预手段，多给予药物治疗，利培酮、喹硫平、舍曲林等属于临床常用治疗药物，但由于患者受到社会、心理状态及外界生物等因素的影响，导致疗效及预后不佳，使其社会功能衰退，因此是否将抗抑郁药物联合应用值得探究[3]。基于此，本研究对精神分裂症患者应用利培酮与舍曲林联合治疗，并将探究其对患者血清炎症因子水平及自我认知功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2018年3月-2020年12月于湖北科技学院附属第二医院接受治疗的72例精神分裂症患者的临床资料。纳入标准：（1）患者入院后完善相关检查，参照首发精神分裂症诊断标准，结合临床症状确诊精神分裂症[4]；（2）患者PANSS症状总分≥60分；（3）无先天性精神障碍，具备一定的交流沟通能力；（4）患者资料完整。排除标准：（1）合并心、肝、肺、肾等脏器功能障碍、血液循环障碍；（2）对本研究所涉治疗药物存在禁忌；（3）受教育年限不足5年；（4）参与本研究前14 d内服用过抗抑郁、抗精神病类药物。按照用药方案将患者分为对照组和研究组，每组36例。对照组男20例，女16例；年龄20～62岁，平均（41.6±2.4）岁；病程4个月～8年，平均（4.6±0.4）年；受教育年限5～14年，平均（8.5±1.0）年。研究组男21例，女15例；年龄21～65岁，平均（41.9±2.6）岁；病程6个月～9年，平均（4.4±0.5）年；受教育年限5～15年，平均（8.5±1.2）年。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。此次研究患者家属悉知，并在同意书签字，并通过了伦理委员会审核。

1.2 方法

对照组单用利培酮片（生产厂家：齐鲁制药有限公司，国药准字H20041808，规格：1 mg）治疗，方法：利培酮口服给药，1～2次/d。起始给药剂量1 mg/次，待连续用药1周后剂量调至2～4 mg/次，在用药的第2周内可剂量逐渐增加，直至4～6 mg/次，治疗期间可依据患者疾病症状的变化进行剂量调整，每日用药剂量不可超过10 mg[5-6]。研究组给予利培酮与盐酸舍曲林片[生产厂家：成都奥邦药业有限公司，国药准字H20060383，规格：50 mg（按舍曲林计）]联合治疗。利培酮给药方法及应用剂量同对照组。舍曲林片，口服给药治疗，1次/d，初始用药剂量为50 mg/d，持续治疗2周后，调整给药剂量为100 mg/d。两组均持续用药4个月。

1.3 观察指标及评价标准

（1）比较两组临床疗效，以PANSS总评分进行评价，康复：患者PANSS减分率≥75%；显效：患者PANSS减分率>50%且<75%；好转：患者PANSS减分率在25%～50%；无效：PANSS减分率<25%。总有效=康复+显效+好转。（2）比较两组治疗前后自我认知功能水平，以简明精神状态量表（MMSE）予以评估，指标包括五项：定向力（满分为10分）、回忆力（满分为3分）、记忆力（满分为3分）、语言表达（满分为9分）、注意力与计算力（满分为5分），共含30个题目，患者答对1题记1分，回答错或者答不知记0分，总计分为0～30分，得分越高认知功能越高。（3）比较两组治疗前后血清炎症因子水平，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-2（IL-2）三项。采集5 ml空腹肘静脉血，分离提取血清，采用双抗体酶联免疫吸附法测定上述指标水平，试剂购自晶美生物工程公司。（4）比较两组治疗前后精神症状，通过精神分裂症阴性与阳性症状量表（PANSS）进行评价，指标：阳性症状（7项，分值范围7～49分）、阴性症状（7项，分值范围7～49分）、一般精神病理症状（16项，分值范围16～112分）。每项无症状记1分；症状轻微2分；轻度症状3分；中度4分；症状偏重记5分，重度6分；极重度7分。评分越高精神症状越严重。

1.4 统计学处理

本研究数据采用SPSS 18.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；组内比较采用配对t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较

研究组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 两组疗效比较[例（%）]

2.2 两组认知功能比较

治疗前，两组MMSE量表各维度评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组MMSE量表各维度评分均高于治疗前，且研究组均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 两组认知功能比较[分，（±s）]

表2 两组认知功能比较[分，（±s）]

*与本组治疗前比较，P<0.05；#与对照组治疗后比较，P<0.05。

组别 时间 注意力与计算力 记忆力 定向力 回忆力 语言表达 总分对照组（n=36） 治疗前 1.87±0.28 1.01±0.10 3.12±0.07 0.64±0.12 3.64±0.10 10.58±2.10治疗后 2.64±0.31* 1.48±0.06* 5.27±1.18* 1.46±0.28* 5.24±1.17* 17.54±2.63*研究组（n=36） 治疗前 1.88±0.29 1.03±0.12 3.11±0.11 0.62±0.13 3.65±0.14 10.55±2.08治疗后 3.64±0.44*# 2.21±0.23*# 7.24±0.63*# 2.17±0.04*# 7.09±0.12*# 22.48±1.00*#

2.3 两组炎症因子水平比较

治疗前，两组TNF-α、IL-6、IL-2水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，研究组TNF-α、IL-6及IL-2水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。

表3 两组炎症因子水平比较[ng/L，（±s）]

表3 两组炎症因子水平比较[ng/L，（±s）]

治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组（n=36） 6.69±1.20 4.55±0.32 53.26±1.23 38.14±2.32 38.96±2.13 30.11±1.52研究组（n=36） 6.64±1.21 3.65±0.52 53.25±1.26 30.87±2.26 38.92±2.05 26.52±1.20 t值 1.041 11.663 1.102 11.965 1.032 12.521 P值 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05组别 TNF-αIL-6IL-2

2.4 两组PANSS评分比较

治疗前，两组阳性症状、阴性症状、一般精神病理症状及PANSS总分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组阳性症状、阴性症状、一般精神病理症状及PANSS总分均低于治疗前，且研究组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表4。

表4 两组PANSS评分比较[分，（±s）]

表4 两组PANSS评分比较[分，（±s）]

治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组（n=36） 33.26±3.03 18.59±2.10 31.54±2.63 21.54±1.15 63.11±2.41 34.78±4.21 128.98±13.16 74.91±6.14研究组（n=36） 33.20±2.98 14.01±1.16 31.49±2.65 14.16±1.58 63.12±2.52 25.96±2.24 128.96±13.21 54.13±2.75 t值 1.104 11.625 1.014 12.155 1.107 13.665 1.062 12.136 P值 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05组别 阳性症状 阴性症状 一般精神病理症状 总分

3 讨论

精神分裂症属于精神类疾病，患者若得不到及时有效的治疗，随着病情不断恶化，患者会出现伤害他人或自残行为，生活质量下降[7]。精神分裂症患者存在神经递质功能异常现象，其谷氨酸、多巴胺及5-HT等水平明显升高，使患者神经系统处于过度兴奋状态，从而引发幻觉、亢奋、敌对等状况，所以临床治疗中，对体内神经冲动进行有效抑制极为关键[8]。

本研究显示，研究组治疗总有效率高于对照组（P<0.05），表明研究组联合治疗方案对提升疗效，促进精神症状改善的积极作用。利培酮作为去甲肾上腺素拮抗剂，对患者应用后可在改善精神症状方面发挥一定疗效，尤其是针对阴性症状可发挥积极的缓解、控制效果，但利培酮存在一定的缺点，其药物亲和力较弱，且进入人体后药效发挥时间较慢，会长时间在人体中遗留，易导致一系列不良反应出现[9]。舍曲林作为5-HT再摄取抑制剂，能使前额叶皮质下功能得到有效改善，并可增强D1递质，改善患者失眠、抑郁状况，并强化疗效，联合应用效果优于药物单用[10]。舍曲林在缓解焦虑症状、改善失眠方面发挥一定作用，还可提升患者做事的积极性，良好抑制神经元突触前膜，减少神经元突触前膜对5-HT的再摄取，调节多巴胺水平，通过调节大脑来改善阴性症状。临床相关研究证实，利培酮跟舍曲林联合应用的疗效显著[11]。但参阅相关统计资料发现，舍曲林应用至临床后，会约有0.4%的患者出现轻躁狂或躁狂现象，还会出现瞳孔放大迹象，所以临床在对伴有癫痫、青光眼病史等病史的患者应慎用[12]。

本研究结果显示，治疗后研究组各项症状评分均低于对照组（P<0.05），表明联合治疗方案可促进精神疾病症状改善，分析原因：利培酮作为单胺能拮抗剂，对5-HT2受体及D2受体会表现出较强的亲和力，能强效提升人体额叶皮质及强纹状体D2受体的活力，以发挥积极改善精神分裂临床症状的作用。舍曲林作为抗抑郁药物，可阻断血小板摄取人体5-羟色胺的过程，同时舍曲林表现出较强的选择性，且肾上腺素能受体、5-HT能受体、多巴胺能受体的亲和力不明显，不会抑制单胺氧化酶，所以可缓解其他系统的出现的不良影响[13]。此外，利培酮可平衡中枢系统中5-HT与多巴胺间的拮抗作用，降低对患者的运动功能的抑制。

临床研究发现，精神分裂症患者伴随显著的认知功能损害及血清炎症因子水平改变，已有相关研究显示，血清中的炎症因子跟精神分裂症存在显著相关性[14]。炎症因子会使神经发育、神经递质及神经网络活动发生改变，可作为诱发精神症状的因素。最新研究指出，精神分裂症出现的认知功能损害的病机是额叶-纹状体-丘脑-颞叶间的连接功能发生紊乱，其中海马发挥着重要作用，同时免疫学研究发现，IL-2、IL-6在以上解剖部位呈现高密度分布，且分布呈区域特异性，且IL-2跟多种递质存在作用关系，发挥神经传导的调节器作用。文献[15]指出患者血清中的IL-2、IL-6水平升高，增高炎症因子会对大脑解剖部位进行影响，引起神经递质变化，导致患者认知能障碍及表现出精神症状，IL-2、IL-6参与的机体免疫会作用至神经细胞，使大脑功能紊乱，对神经细胞功能造成影响，如使海马、额叶等脑区的5-HT、多巴胺活性升高，可见炎症因子跟精神分裂症的发病存在密切关联。舍曲林在对紊乱的神经递质进行直接调整外，还能通过下调IL-2、IL-6水平，间接对中枢神经递质产生影响，促使其趋于正常，从而精神分裂症患者的认知功能也随之改善。总之，此次认为精神分裂症患者出现的认知功能障碍可能跟细胞因子等免疫功能紊乱相关，利培酮联合舍曲林可通过下调IL-2、IL-6水平来促进患认知功能改善。本研究中，治疗后两组认知功能各维度评分均高于治疗前，且研究组均高于对照组（P<0.05）。治疗后研究组TNF-α、IL-6及IL-2水平均低于对照组（P<0.05），进一步证实联合治疗方案对提升认知功能，调节炎症因子的积极作用。

综上所述，对精神分裂症患者施以利培酮联合舍曲林治疗，可有效调节血清炎症因子水平，改善自我认知功能及精神功能症状，并可刺激疗效提升，值得应用。