肥胖儿童维生素D水平与胰岛素抵抗相关性研究进展

冯佳宾，李 娜

(1.沈阳市儿童医院儿内科，辽宁 沈阳 110031；2.沈阳市儿童医院神经康复实验室，辽宁 沈阳 110031)

随着经济全球化进程的加快，肥胖问题呈现出全球流行态势，自1980年以来，全世界儿童肥胖症患病率已增加了1倍多[1]。我国主要大城市0～7岁儿童肥胖检出率由0.9%上升至3.2%，肥胖儿童人数由141万增加至404万；7岁以上学龄儿童超重和肥胖率分别由2.1%和0.5%增长至12.2%和7.3%[2]。肥胖是21世纪严重的健康问题和社会问题，不仅影响儿童生长发育，还增加成年期患病风险，给个人和社会造成沉重的负担。肥胖的发生是一极其复杂的过程，影响因素繁多，其中维生素D是目前研究的热点。维生素D为类固醇类衍生物，是人体必需的脂溶性维生素，除了调节并稳定体内钙、磷代谢水平外，还作用于胰腺细胞、心肌细胞、血管内皮细胞、神经细胞以及免疫细胞等多种组织细胞，参与感染性疾病、心脑血管疾病、内分泌系统疾病、自身免疫性疾病、癌症等疾病的发生[3-4]。近期研究表明，脂肪细胞代谢、炎症反应、氧化应激及线粒体功能等途径在胰岛素抵抗、肥胖的发病过程中起重要作用。本文就近年来肥胖儿童体内维生素D水平与胰岛素抵抗的相关性研究进展进行综述，旨在为肥胖儿童针对性营养指导提供依据。

1 肥胖儿童维生素D缺乏对胰岛素抵抗的影响

近年来国内外一些研究结果表明，肥胖儿童血清维生素D水平低于正常体质量儿童，维生素D水平与体质量指数(body mass index，BMI)及胰岛素抵抗水平呈负相关[5-8]，低血清维生素D水平可通过引发胰岛素抵抗成为儿童肥胖、糖脂代谢紊乱发生、发展的独立危险因素[9-10]。当肥胖儿童体脂肪量增加后，其血清25-羟维生素D3[25-hydroxy vitamin D3，25(OH)D3]水平降低，从而增加心血管疾病患病的危险[11]。有研究报道，体质量较高的孕妇妊娠早期维生素D缺乏发生率很高[12]，低血清25-羟维生素D[25-hydroxy vitamin D，25-(OH)D]水平的孕妇其子女具有较高的BMI和腰围[13]，且母体25-(OH)D水平每增加10 nmol·L-1，其子女体脂百分比减少0.2%[14]。综上，维生素D缺乏是导致肥胖及胰岛素抵抗的一个重要影响因素。

2 肥胖儿童维生素D缺乏导致胰岛素抵抗的可能机制

胰岛素抵抗是肥胖发生的重要中心环节，维生素D缺乏通过影响脂肪细胞因子、炎症反应、氧化应激及线粒体功能等途径增加胰岛素抵抗风险，引起糖脂代谢紊乱，与儿童肥胖发生、发展密切相关[15]。研究表明，低维生素D可使雄性Sprague Dawley大鼠脂肪细胞体积增大，成脂基因表达水平增加，巨噬细胞募集增多，促炎细胞因子白细胞介素(interleukin，IL)-6和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平增高，沉默调节蛋白(silent mating type information regulation 2 homolog，SIRT)1和腺苷酸激活蛋白激酶(5′-monophosphate-activated protein kinase，AMPK)活性显著降低[16]，表明维生素D缺乏在脂肪组织扩张、免疫细胞浸润、炎症状态和线粒体功能障碍进展中发挥重要作用。

2.1 维生素D与脂肪细胞代谢脂肪蓄积是肥胖产生的直接原因，脂质代谢异常是脂肪蓄积的核心，脂肪组织一直被认为是储存维生素D的主要场所。经典的胰岛素信号转导途径是由胰岛素与胰岛素受体(insulin receptor，IR)结合，通过一系列磷酸化并提供特异性连接位点，激活磷脂酰肌醇3激酶-丝氨酸苏氨酸激酶(phosphatidylinositol 3 kinase-serine/threonine kinase，PI3K-AKT)信号级联反应[17]，维生素D 缺乏可减少胰岛素受体底物(insulin receptor substrate，IRS)-2和AKT磷酸化，调节脂肪代谢，起到加重肥胖、引起胰岛素抵抗的作用，补充维生素D可通过缓解上述途径缓解胰岛素抵抗[18]。CHANG等[16]研究发现，1,25-二羟基维生素D[1,25-dihydroxyvitamin D，1,25-(OH)2D]可减少脂肪细胞内脂肪堆积、刺激基础脂解和异丙肾上腺素引发的脂解、降低成脂基因水平，对成熟3T3-L1脂肪细胞(前脂肪细胞)脂肪储存及胰岛素抵抗有抑制作用，其机制可能与1，25-(OH)2D下调甾醇调节元件结合蛋白-1c(sterol regulatory element binding protein-1c，SREBP-1c)、上调过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferators-activated receptors，PPARS)和肉碱棕榈酰转移酶-1基因表达有关[19]。SREBP-1c可通过调控乙酰辅酶A羧化酶、脂肪酸合成酶等与脂肪合成有关的基因减少脂质代谢和脂肪沉积[20]；SREBP-1c还可通过直接结合IRS-1启动子区域的非典型固醇反应元件序列抑制IRS-1基因转录表达，继而影响胰岛素信号通路的转导[21]。PARK等[19]在喂养高脂饮食的情况下将GK大鼠分3组，连续8周分别给予不同剂量1,25-(OH)2D3，结果发现，低维生素D组大鼠PPAR基因表达下调，胰岛素抵抗加重。综上，维生素D缺乏时IR基因表达受到抑制，通过各种途径导致胰岛素的敏感性降低，使葡萄糖的产生、摄取和利用发生障碍，进而导致胰岛素抵抗及相关疾病。

脂肪组织可分泌瘦素和脂联素等脂肪细胞因子。有研究将已分化的3T3-L1脂肪细胞进行分组并分别给予不同浓度1,25-(OH)2D3进行干预，结果发现，脂肪细胞中瘦素和脂联素水平显著降低[22]。维生素D通过介导脂肪组织中维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)的表达水平调节脂肪组织重塑，在能量平衡和糖脂代谢中起着关键作用[23]。维生素D不足可通过上调VDR基因的表达,进而上调瘦素与脂联素受体的表达水平[24-25]。脂肪细胞分泌瘦素与机体脂肪量呈正相关，维生素D通过表观遗传调控机制抑制肥胖相关瘦素的表达[26-27]。有研究报道，1,25-(OH)2D3可下调小鼠3T3-L1脂肪细胞瘦素mRNA表达水平至少84%[28]。脂联素是一种胰岛素增敏激素，VDR与血清脂联素水平呈正相关[29-30]，在调节脂肪组织活性和脂肪摄入中发挥作用。内脂素是一种新发现的脂肪细胞因子，与IR结合可增加胰岛β细胞胰岛素分泌[31]，且25-(OH)D与内脂素呈负相关[32]。综上，维生素D可能是从分子水平调控脂肪细胞的代谢功能及脂肪因子的分泌，从而对胰岛素抵抗产生影响。

2.2 维生素D与低度炎症反应肥胖常伴随低度全身炎症反应，且血清中炎症因子单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)、嗜酸性粒细胞趋化因子、IL、肿瘤坏死因子和生长因子(如血小板衍生因子)等水平的变化与胰岛素抵抗有关[33]。维生素D可减轻脂肪组织白细胞浸润，增加抗炎细胞因子产生，并减少促炎细胞因子的释放，从而抑制脂肪组织炎症和随后的胰岛素抵抗[34]。有研究报道，维生素D水平与促炎标志物、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良和肥胖呈负相关[35]。黎明真等[36]通过对68例肥胖儿童的对照研究发现，肥胖儿童维生素D缺乏程度与机体脂质代谢异常程度、微炎症状态、内皮损伤程度直接相关。CHANG等[16]研究发现，低维生素D水平可加剧肥胖的进展，升高IL-6和TNF-α水平。向薇[22]研究发现，1,25-(OH)2D3可间接降低脂肪细胞中IL-6、TNF-α及MCP-1的表达。维生素D缺乏的肥胖者补充维生素D联合减肥饮食可降低体内炎症因子MCP-1、IL-1β和 Toll受体-4水平[37]，从而抑制炎症反应。由此推测，低维生素D水平通过促进脂肪组织及脂肪细胞低度炎症反应引发胰岛素抵抗进而产生肥胖。

2.3 维生素D与免疫应答多项研究表明，维生素D可调节免疫系统功能[38-39]。祝素萍等[40]研究结果显示，肥胖儿童血清25-(OH)D3与免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)G、IgA、补体C3、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+呈正相关，说明25-(OH)D3与细胞免疫和体液免疫水平密切相关，维生素D可能是肥胖儿童特异性免疫功能紊乱的危险因素之一。曹洁等[41]研究报道，Treg水平与稳态模型胰岛素抵抗(homeostasis model assessment-insulin receptor，HOMA-IR)指数呈负相关，与稳态模型胰岛β功能(homeostasis model assessment-β，HOMA-β)指数呈正相关，辅助性T细胞(helper T cell,Th)17、Th17/Treg比值与HOMA-IR指数均呈正相关，与HOMA-β指数呈负相关，因此认为Th17/Treg平衡相对失调与胰岛素抵抗、胰岛β功能受损相关。在先天免疫系统中，维生素D能促进模式识别受体、抗微生物肽和细胞因子的产生[42]。综上，维生素D可能通过增强脂肪组织免疫应答，从而减轻肥胖相关胰岛素抵抗、改善胰岛素敏感性，进而减少脂肪组织浸润。

2.4 维生素D与氧化应激肥胖儿童体内存在氧化应激，维生素D缺乏诱导的胰岛素抵抗可能是通过影响脂肪细胞中酶的氧化应激引起的[43-44]。维生素D可增加谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶、丙二醛和过氧化氢酶水平，从而改善脂肪组织氧化应激水平，进而提高血清总的抗氧化能力[45-46]。维生素D对脂肪细胞内酶的诱导机制可能是通过影响核因子E2相关因子2(nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2)水平实现的。有研究报道，当维生素D减少时，细胞内Nrf2和活性氧表达能力增强，Nrf2与过氧化物酶体增殖物激活受体辅助激活因子1相互作用，共同调节SIRT-3的表达，而SIRT-3作为Sirtuins家族的一员，其通过增强线粒体分裂间接促进线粒体自噬的发生，改变线粒体的结构及功能，进而增强氧化应激和胰岛素抵抗水平[47-50]。综上，维生素D可诱导氧化应激，从而引发肥胖相关的胰岛素抵抗。

2.5 维生素D与线粒体功能线粒体作为细胞主要的能量供应器，参与氧化还原状态调节、凋亡等细胞过程，对于维持细胞正常生理至关重要。低维生素D状态下，活化的VDR通过调节细胞核mRNA来调控线粒体呼吸链的活性和解偶联蛋白的表达，参与能量代谢的调节[51]。多不饱和脂肪酸在调节线粒体生物能量和胰岛素抵抗的发展中起着关键作用[52]。脂肪酸能量的释放需要在线粒体中完成β-氧化，当线粒体功能障碍时，脂肪酸的分解减缓。BORGES等[53]研究报道，维生素D缺乏可使 β-氧化减少，导致脂肪堆积和胰岛素抵抗。此外，线粒体功能发生障碍时产生大量活性氧，活性氧的产生又可加重线粒体功能障碍，形成有害的正反馈环[54]。因此，线粒体作为物质和能量的代谢中心，当机体维生素D不足或缺乏时，线粒体调节功能失调，从而引起机体的代谢异常。

3 肥胖儿童补充维生素D的干预效果

目前关于补充维生素D对肥胖儿童干预效果仍知之甚少。儿童各器官、系统生长发育不平衡，影响生长发育的因素种类繁多，肥胖儿童减肥是一个综合的多学科项目。因此，补充维生素D对肥胖儿童的生物学效应可能是一个新的重要视角。监测维生素D水平、维生素D缺乏儿童适时补充维生素D可能成为肥胖儿童减肥的当务之急。有研究报道，合理补充维生素D，减弱胰岛素抵抗功能，是肥胖儿童减轻体质量的关键[55]。GRUNWALD等[56]对39例肥胖儿童补充维生素D后的代谢水平进行了评估，结果显示，维生素D缺乏纠正后BMI标准差评分显著降低。BILICI等[57]对维生素D缺乏的肥胖青少年进行为期3个月维生素D(每日2 000 IU)补充治疗，结果显示，BMI标准差评分、BMI、臀围、总胆固醇、低密度脂蛋白、糖化血红蛋白、天门冬氨酸氨基转移酶和IL-6水平下降。有研究结果显示，补充维生素D可降低脂肪细胞炎症程度，使肥胖儿童体质量、BMI和脂肪量降低，提高机体免疫调节能力[37]。

综上所述，维生素D缺乏是加速胰岛素抵抗形成的一个关键因素。深入了解肥胖儿童体内维生素D参与胰岛素信号转导过程，对于肥胖儿童早期预防及诊治，降低与胰岛素抵抗相关疾病的患病风险，保护儿童健康成长具有极大意义。