炎症型肝细胞腺瘤5例临床病理分析

李 红，祁昔琴，朱 伦，陈天东

炎症型肝细胞腺瘤(inflammatory hepatocellular adenoma, IHCA)是一种少见的肝脏肿瘤。国外文献报道IHCA通常发生于生育期的年轻女性。近年，随着肥胖患者的增多，该病在使用激素的男性和儿童患者中的报道呈上升趋势[1]。由于IHCA临床比较少见，易误诊为肝脏其他肿瘤。本文现报道5例肝脏IHCA，分析其临床病理学特征、免疫组化及特殊染色，并复习相关文献，旨在提高临床和病理医师对其的认识水平。

1 材料与方法

1.1 临床资料收集2017～2020年徐州医科大学附属淮安医院和河南省肿瘤医院病理科诊治的5例IHCA标本，患者均有完整的临床资料。5例IHCA中，4例为体检发现肝脏占位，1例因乏力就诊。5例均行手术切除，2例术前临床及影像学考虑为局灶性结节状增生(focal nodular hyperplasia, FNH)，1例考虑为肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)，2例考虑为肝细胞腺瘤(hepatocellular adenoma, HCA)。

1.2 方法

1.2.1HE及免疫组化染色 标本均经10%中性福尔马林固定，常规脱水，石蜡包埋，4 μm厚连续切片，HE染色，镜下观察。免疫组化染色采用EnVision两步法，使用Roche Benchmark GX全自动免疫组化仪进行染色，一抗单克隆抗体包括CRP、GS、β-catenin、LFABP、AFP、Glypican-3、Ki-67、CD34及CK18。CRP购自Abcam公司，LFABP购自BD公司，其余一抗购自福州迈新公司。使用PBS代替一抗作为阴性对照，抗体公司推荐的阳性组织作为阳性对照。具体操作步骤严格按试剂盒说明书进行，二抗染色，DAB显色，苏木精复染。

1.2.2特殊染色 组织切片依次经高锰酸钾溶液氧化3 min、草酸溶液漂白1 min、硫酸铁铵媒染1 min后去离子水冲洗，后经银染5 min、甲醛还原30 s，氯化金溶液调色3 min，使用硫代硫酸钠作用2 min，常规脱水透明，封固。网状纤维染色液购自珠海贝索公司。

2 结果

2.1 临床特征5例患者年龄28～55岁，男性4例，女性1例，平均年龄34.8岁(表1)。除肝脏外，5例均未发现其他疾病。5例均行MRI平扫+增强检查：4例T1WI呈低信号，1例为混杂信号；4例T2WI呈稍高信号或高信号，1例混杂信号；5例DWI均呈高信号(图1)，增强扫描动脉期呈明显强化，门静脉期及延迟期持续强化；4例病灶中心区域呈T1WI低信号，T2WI高信号。

图1 MRI检测DWI呈高信号

表1 5例炎症型肝细胞腺瘤的临床资料

2.2 病理检查

2.2.1眼观 肿瘤位于肝脏组织内，圆形或类圆形，界限清，最大径4.6～18 cm，灰黄或灰褐色，实性，质地软。4例切面中央可见大小不等出血灶。

2.2.2镜检 低倍镜下肿瘤呈膨胀性生长，与周围正常肝组织界清，有纤维分隔(图2)。1例周围肝组织有肝细胞肝炎背景，其余4例均为正常肝组织。瘤细胞类似分化良好的肝细胞，组成1～2层肝板，结构稍乱。病变中央未见纤维瘢痕。间质内可见多量淋巴细胞聚集及厚壁动脉增生，结节周边均见小胆管显著增生。5例瘤组织中央有不同程度的出血(图3)。高倍镜下见瘤细胞大小一致，呈多边形，体积较正常肝细胞稍大，核圆形，部分可见核仁，胞质丰富，部分嗜碱。3例可见局灶脂肪化，1例部分区见色素沉着，1例细胞具有轻度异型性。

图2 肿瘤呈膨胀性生长，与周围肝组织分界清晰 图3 肿瘤中央见扩张毛细血管及出血 图4 肿瘤细胞CRP呈弥漫强阳性，EnVision两步法

2.2.3免疫表型 本组5例CK18和LFABP均阳性，β-catenin呈胞膜阳性；CRP呈弥漫胞质强阳性(图4)；AFP和Glypican-3均阴性。CD34增生血窦着色，1例扩张毛细血管旁见局灶窦网化染色。1例GS呈局灶弱阳性，4例阴性。Ki-67增殖指数为1%～5%。

2.3 特殊染色5例网状纤维染色均见网状纤维存在，肝板厚度类似正常肝板，细胞层数≤2层。

2.4 随访截至2020年12月，本组5例患者未见肿瘤复发，均存活。

3 讨论

HCA是一种少见的肝脏良性肿瘤，好发于口服避孕药的年轻女性。依据基因突变将HCA分为4种类型：HNF-1α突变型、IHCA、β-catenin突变型、其他类型。其中IHCA由Zucman-Rossi于2006年首次报道，是最常见的类型，约占HCA的40%[2]。IHCA好发于中青年人，与激素使用关系密切，男性发病率高于女性。

3.1 影像学特征2016年欧洲肝脏研究协会关于肝脏良性肿瘤管理指南中推荐MRI检测是诊断IHCA的最佳方法。MRI诊断IHCA的敏感性为85%～88%，特异性为88%～100%[3]。IHCA的MRI特征表现为类圆形病灶，可见坏死囊变，中央瘢痕少见，T2WI高信号，无等信号，DWI为中等高信号或明显高信号，增强扫描动脉期明显强化，延迟期持续强化，门静脉期及平衡期持续强化为高信号。以肝胆特异性对比剂钆塞酸二钠增强扫描，肝胆特异期为低信号。T2WI高信号，无等信号，门静脉期持续强化高信号，结合肝胆特异期低信号，可与FNH鉴别[4]。

3.2 病理特征IHCA大体标本通常为一个或多个类圆形结节，偶见多于10个结节。直径5～20 cm。肿瘤质地偏软，呈灰红色，部分因脂褐素增多而呈灰褐色。切面灰白色或灰红色，多数病例中央可见出血与囊性变，是IHCA特征之一。IHCA镜下细胞学特点与HCA类似，细胞大小及核质比接近正常肝细胞，胞质嗜酸或透明，排列成1～2层肝板结构，形态与正常肝板相比稍显不规则[5]。IHCA多为呈膨胀性生长，可有纤维分隔，界限较清，肿瘤中央常见毛细血管扩张及出血。与高分化HCC不同，IHCA周围肝组织一般无基础病变[6]。肿块结节间可见较多淋巴细胞反应及胆管增生。部分区厚壁动脉增生，周围为纤维结缔组织，缺乏静脉及胆管伴行。弥漫性脂肪变通常罕见，偶尔可在肿瘤边缘查见局部脂肪变性[7]。本组5例标本由于取材数量多，均可见典型的淋巴组织浸润及厚壁动脉增生，其中有4例大体标本见出血囊性变，1例镜下可见出血区。5例肿瘤结节周围均可见不同程度的胆管增生，3例局灶区域见肿瘤细胞轻度脂肪变性。5例病理学改变与文献报道基本一致[8]。

3.3 免疫表型免疫组化染色是IHCA与其他肝脏肿瘤鉴别的重要工具，同时也是HCA分型的主要方法[9]。CRP和血清淀粉样蛋白A(serum amyloid A, SAA)是IHCA的特征性标志物。通常只需标记CRP，肿瘤细胞呈弥漫阳性，而正常肝细胞则不显色或局灶弱阳性。只有在CRP染色偏弱时，使用SAA可以辅助IHCA诊断。由于10%的IHCA中β-catenin核阳性，这部分病例与β-catenin突变型HCA重叠，两者需加以鉴别。

3.4 分子检测80%的IHCA存在IL6ST/JAK/STAT3信号通路活化，从而导致CRP和SAA高表达。由于50%的IL6ST突变肿瘤同时存在CTNNB1基因突变，因此这部分IHCA细胞可以表达核型β-catenin。与其他类型HCA相比，IHCA具有较低的恶变率，预后较好，但β-catenin核表达IHCA的恶变率与β-catenin突变型HCA相同。

3.5 诊断及鉴别诊断(1)FNH：其与IHCA背景均为正常肝组织，多呈膨胀性生长，镜下为1～2层正常肝板结构。FNH也可见胆管增生及厚壁动脉增生。但FNH患者多为口服避孕药的女性，发病率明显比IHCA高。镜下FNH通常可见中央星状瘢痕，瘢痕组织见中等至较大的厚壁肌性血管，血管壁常发生纤维化或黏液样变。此外，FNH胆管增生主要与星状瘢痕伴行，与IHCA的增生方式不同，且FNH间质通常无太多淋巴细胞反应。免疫表型：GS染色为特征性地图样着色，不表达CRP及SAA，可与IHCA进行鉴别。(2)高分化HCC：患者发病年龄较大，通常发生在肝病基础上(如慢性肝炎及结节性肝硬化)，癌细胞具有一定异型性，肝板结构常大于3层，网状纤维结构破坏。CD34在IHCA中可以局部呈窦网化表达，也可呈弥漫表达，鉴别两者具有局限性。本组中有1例扩张毛细血管旁见局灶窦网化表达CD34。HCC通常表达AFP、Glypican-3和HSP-70，而IHCA不表达，可资鉴别。(3)其他类型HCA：IHCA与其他类型HCA鉴别主要依赖免疫组化标志物及分子检测。鉴别不同类型的HCA有助于病理诊断，但与预后无相关性。

3.6 治疗及预后IHCA与其他类型的HCA相比，其具有极低的恶变率。治疗首选外科手术切除，患者预后良好，通常不复发。IHCA需与常见的肝脏肿瘤进行鉴别，尤其是FNH及高分化HCC。IHCA的影像学和病理学均具有一定的特征性，有助于鉴别诊断。