康复新液辅助抗结核药治疗肠结核的疗效及对血清、肠黏膜血管内皮生长因子和核因子κB的影响Δ

魏书青，高金昙，陈 庆，张 敏，刘培乾，马 静，赵伟进(.河北省胸科医院消化内科，石家庄05004； .河北省威县人民医院老年病科，河北 邢台 054700； .石家庄市栾城人民医院药剂科，石家庄0540)

肠结核是结核分枝杆菌侵入肠道所致的慢性感染性疾病，高发于20～50岁人群，其中女性所占比例相对较高[1-2]。患者感染后除存在明显腹泻、便秘以及腹胀症状外，还伴有腹部肿块和右下腹疼痛，导致正常生活受到影响[3]。抗结核药联合治疗方案是肠结核的主要治疗方式，尽管该方案可以减轻肠结核患者的临床症状，但是长期用药后不良反应发生率较高[4]。研究结果显示，中医药可以减轻机体炎症，促进黏膜修复，提高结核治愈率，且不会增加不良反应，治疗安全性较好，因此，中医药在肠结核治疗中的应用已成为临床研究重点[5]。康复新液为中药制剂，具有抗菌、抗炎以及促进组织愈合等作用，其不良反应小，被广泛用于溃疡性疾病的治疗[6]。但是，该药在肠结核中的应用效果尚缺乏大量研究结果证实。因此，本研究以河北省胸科医院(以下简称“我院”)收治的肠结核患者为研究对象，探讨康复新液辅助治疗肠结核的疗效及作用机制，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

研究对象为2019年9月至2021年1月于我院治疗的肠结核患者60例。纳入标准：(1)依据相关诊断标准，确诊为肠结核[7]；(2)存在结核感染且有腹痛、腹泻相关症状；(3)结核分枝杆菌检查结果显示为阳性，病理检查结果证实为肠结核；(4)精神意识正常，且对研究用药耐受；(5)研究获得患者同意，并获得我院伦理委员会批准同意(批准号为2020060)。排除标准：(1)存在肠道异常或胃部异常疾病者；(2)存在免疫功能异常或血液循环系统障碍等有关疾病者；(3)存在感染或严重恶性肿瘤者；(4)身体其他部位存在溃疡者；(5)入组前已采用其他方式进行治疗者。按照随机数字表法将患者分为常规组、联合组，每组30例。常规组患者中，男性13例，女性17例；年龄22～55岁，平均(39.13±8.29)岁；病变位置：回盲部18例，升结肠10例，空肠2例。联合组患者中，男性12例，女性18例；年龄20～55岁，平均(39.53±8.49)岁；病变位置：回盲部20例，升结肠8例，空肠2例。两组患者的上述资料相似，存在可比性。

1.2 方法

常规组患者予以常规抗结核方案进行治疗：分别口服异烟肼片(规格：0.1 g)1次0.3 g、利福平胶囊(规格：0.15 g)1次0.45 g和盐酸乙胺丁醇胶囊(规格：0.25 g)1次0.75 g，服药频率均为1日1次；口服吡嗪酰胺胶囊(规格：0.25 g)1次0.5 g，1日3次。联合组患者在常规组的基础上加用康复新液(规格：100 mL)，1次20 mL，口服，1日3次。两组患者坚持治疗6～12个月，平均治疗时间为9个月。

1.3 观察指标

(1)症状改善时间：主要包括黏液脓血便、腹痛、里急后重感以及腹泻等症状改善时间。(2)血清指标水平：用药治疗前、用药治疗结束后1 d抽取患者晨起空腹静脉血，离心获得上清液，测定血管内皮生长因子(VEGF)、核因子κB(NF-κB)水平，以及炎症因子肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1β(IL-1β)和C反应蛋白(CRP)水平。(3)肠黏膜指标水平：治疗前后，由肠镜获得患者肠道肠黏膜组织，应用甲醛固定后进行切片，切片结束后进行免疫组化染色，染色结束后在光学显微镜帮助下观察并拍摄照片，随后分析选择Image-Pro Plus软件，胞浆中颜色深浅情况与组织细胞内部对应蛋白表达量显示为正相关关系，VEGF、NF-κB以及蛋白激酶A(PKA)表达情况应用半定量测定进行分析，最终结果平均密度=目标区域光密度值/所选区域面积，最终结果为3次测定均值。(4)肝损伤：肝损伤情况按照患者治疗结束后的肝功能指标[天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素(TBIL)和丙氨酸转氨酶(ALT)]水平变化进行评估。轻度肝损伤，ALT≤3倍正常值上限(40 U/L)，和(或)TBIL≤2倍正常值上限(17.1 μmol/L)；中度肝损伤，ALT>3倍正常值上限且≤10倍正常值上限，或(和)TBIL>2倍正常值上限且≤5倍正常值上限；重度肝损伤，ALT>10倍正常值上限，或(和)TBIL>5倍正常值上限[8]。(5)不良反应：记录患者期间贫血、恶心呕吐、皮疹、肛门刺激症状以及肾损伤等相关不良反应发生情况。

1.4 疗效评定标准

治疗效果按照临床症状改善与影像检查情况进行评估，显效：患者肠结核相关症状全部消失，结肠镜检查可见肠部病变消失或者愈合；有效：患者肠结核相关症状显著缓解，结肠镜检查可见肠部病变好转；无效：患者肠结核相关症状无变化甚至变重，结肠镜检查可见肠部病变加重[9]。总有效率=(显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者治疗效果比较

联合组患者治疗总有效率为93.33%(28/30)，明显高于常规组的73.33%(22/30)，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗效果比较[例(%)]Tab 1 Comparison of efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 两组患者症状改善时间比较

联合组患者黏液脓血便、腹痛、里急后重感以及腹泻等症状改善时间均明显短于常规组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者症状改善时间比较Tab 2 Comparison of symptom improvement time between

2.3 两组患者治疗前后血清指标水平比较

与治疗前比较，两组患者治疗后的血清VEGF水平显著升高，NF-κB、TNF-α、IL-1β和CRP水平显著降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗后，与常规组比较，联合组患者的血清VEGF水平较高，NF-κB、TNF-α、IL-1β、CRP水平较低，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后血清指标水平比较Tab 3 Comparison of serum indicators between two groups before and after treatment

2.4 两组患者治疗前后肠黏膜相关指标水平比较

与治疗前比较，两组患者治疗后肠黏膜组织VEGF水平显著升高，NF-κB、PAK水平显著降低，且联合组患者治疗后的肠黏膜组织VEGF、NF-κB和PAK水平改善幅度显著优于常规组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

2.5 两组患者治疗后肝损伤情况比较

治疗后，联合组、常规组患者肝损伤发生率分别为23.33%(7/30)、30.00%(9/30)，差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 两组患者治疗后肝损伤情况比较[例(%)]Tab 6 Comparison of liver function injury between two groups after treatment [cases (%)]

2.6 两组患者治疗期间不良反应发生率比较

与常规组患者的不良反应发生率[23.33%(7/30)]比较，联合组患者的不良反应发生率略低，为16.67%(5/30)，但差异无统计学意义(P>0.01)，见表6。

表6 两组患者治疗期间不良反应发生情况比较[例(%)]Tab 6 Comparison of incidence of adverse drug reactions between two groups [cases (%)]

3 讨论

本研究中，与常规组比较，联合组患者治疗后的血清VEGF水平显著升高，NF-κB、TNF-α、IL-1β和CRP水平显著降低，显示加用康复新治疗可以有效促进新生血管生成以及黏膜修复，减轻机体炎症反应。分析认为，康复新液中有效成分黏糖氨酸可以激活机体非特异性细胞免疫反应，加强巨噬细胞吞噬病原菌的作用，还可以调节机体炎症因子分泌，进而发挥纠正水肿以及抗炎作用[10-11]。一项研究结果显示，美沙拉嗪联合康复新液治疗溃疡性结肠炎的疗效较好，两药通过影响NF-κB信号通路活性，抑制下游相关炎症因子转录，诱使花生四烯酸代谢过程减弱，下调前列腺合成素表达，表明康复新液可能通过影响NF-κB信号通路调节肠道疾病炎症反应[12]。本研究中采集了患者肠黏膜组织测定VEGF、NF-κB和PAK水平，发现联合组患者治疗后的肠黏膜组织VEGF水平显著高于常规组，NF-κB、PAK水平显著低于常规组。提示康复新液可通过下调PKA水平，减弱NF-κB活性，抑制机体炎症反应，进一步促进患者病情恢复[12]。

本研究中，联合组患者疾病相关症状迅速改善，治疗总有效率较高。分析认为，康复新液的成分肽类物质、黏糖氨酸以及多元醇可以通过改善肉芽组织生长速度，促进肠道黏膜创面血液微循环，进而促进肠道病灶组织修复[13]。结核病患者治疗期间的用药安全性是临床医师在选择用药方案时需要考虑的重要因素，抗结核用药后患者较易出现肝损伤，需重点关注患者用药后的肝损伤发生情况。研究结果显示，抗结核治疗用药周期长，药物代谢产物在机体聚集，部分患者由于体内肝细胞微粒代谢产物活性较低，使抗结核药代谢产物损伤肝脏细胞功能，进而使肝脏细胞损伤甚至死亡[14-15]。本研究中，两组患者治疗后肝损伤发生率相近，表明联合组患者的用药方式并未增加患者药物治疗所致肝损伤发生，证实加用康复新液治疗的安全性较好。两组患者治疗期间的不良反应评估结果相似，证明康复新液联合抗结核药治疗未使患者用药风险增加，安全性较好。

综上所述，采用康复新液辅助抗结核药治疗肠结核患者，可以通过上调VEGF水平，加快损伤血管新生、加快肠黏膜创面微循环，促进组织修复再生；同时，通过下调NF-κB水平，减轻机体炎症，促进患者病情改善，在保证疗效的基础上不增加药物所致不良反应。但是，本研究纳入的样本量相对较小，后期需要进行多中心、大样本研究，进一步明确肠结核患者应用康复新液的辅助治疗效果。