肺癌靶向治疗药物EGFR-TKIs与其心脏毒性的研究进展

古力尼尕尔·麦麦提吐尔孙 付真彦

(1.新疆医科大学研究生院，新疆 乌鲁木齐 830054；2.新疆医科大学第一附属医院，新疆 乌鲁木齐 830054)

1 引言

据估计，2018年全球诊断的肺癌新病例有209万例，占总病例的11.6%[1]，虽然肺癌流行病学和预防已发生显著的变化，但肺癌仍是癌症死亡的主要原因[2]。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是肺癌最常见的类型，占肺癌的80%[3]。确诊时大多数患者处于晚期，错过手术治疗的最佳时机，严重影响晚期肺癌患者的预后，使得化疗成为治疗晚期NSCLC的传统标准方案。然而，化疗效果的平台期及其不良反应限制了其临床应用[4]。分子靶向治疗因其疗效显著、特异性强和不良反应少等，已成为晚期NSCLC的一线治疗手段[5]。比较明确的针对 NSCLC 的治疗靶点包括表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)、间变性淋巴瘤激酶、间质表皮转化因子和人表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor，HER)，另外还有血管内皮生长因子、单克隆抗体和多靶点小分子抑制剂等。

EGFR的异常表达与肿瘤细胞的侵袭转移、肿瘤血管生成、化疗耐药和细胞异常增殖等密切相关。在NSCLC患者中已发现EGFR的过表达和突变[6]，因此，可通过抵抗EGFR的表达来有效地抑制肿瘤细胞的增殖。大量临床试验研究[7]结果表明，靶向EGFR的小分子抑制剂对NSCLC的治疗效果良好，因此，小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)类药物成为具有EGFR基因突变的局部晚期或转移NSCLC患者的一线治疗方法。

基因靶点的发现为晚期肺癌的治疗带来了无限的可能性，但心血管并发症迫使抗癌治疗暂时或提前终止，降低生活质量，甚至导致过早死亡，因此更好地了解靶向药物引起的心脏毒性、早期诊断和治疗将对未来NSCLC的治疗及预后至关重要。现重点探讨2020年中国临床肿瘤学会(CSCO)中推荐等级为Ⅰ级的几种常见靶向治疗药物TKIs相关的心脏毒性副作用及其可能机制等。

2 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂

EGFR是酪氨酸激酶受体ErbB家族的成员，它有四个密切相关成员：EGFR/HER-1(ErbB1)、HER-2(ErbB2)、HER-3(ErbB3)和HER-4(ErbB4)[8]。自发现抗EGFR治疗癌症以来，多种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs)被合成并被批准用于临床治疗。由于第一代和第二代EGFR-TKIs抑制剂的耐药性，使第三代TKIs抑制剂得以被发现和发展。最近，第四代EGFR-TKIs抑制剂已被引入临床评估，以对抗EGFR第三代突变(C797S)[9]。EGFR-TKIs常见的不良反应主要为皮疹、腹泻、肝损伤、口腔黏膜炎、甲沟炎和间质性肺炎等，虽然TKIs引起心脏毒性的发生率很低，但关于TKIs引起心脏毒性的报道日益增多，逐渐成为心血管及肿瘤学家关注的焦点。TKIs对心肌细胞的直接作用可导致心力衰竭、心肌病、传导改变和QT间期延长，有时可导致恶性心律失常甚至心脏停搏。除心脏效应外，TKIs还可引起血管效应，导致动脉高血压、动脉损伤和静脉血栓栓塞等[10]。心脏毒性是TKIs最具挑战性的副作用之一，每个TKIs可能通过不同靶点，以多种方式作用于心血管系统(见表1)。

表1 三代TKIs抑制剂相关心脏毒性描述

2.1 第一代EGFR-TKIs

2.1.1 吉非替尼

吉非替尼(gefitinib，GEF)可逆性作用于野生型和某些突变型EGFR，抑制EGFR酪氨酸的自体化磷酸化，从而进一步抑制下游信号传导，以及促进肿瘤转移。与其他酪氨酸激酶抑制剂不同，GEF被认为无显著的心脏毒性，在说明书中亦无心脏毒性的描述，但近年来与GEF相关心脏毒性的报道有所增加。

Lynch等[11]曾报道过1例与GEF相关复发性心肌梗死的案例。也有其他文献[12]报道GEF治疗中最可能的心脏毒性是急性冠状动脉综合征，并推测其风险是由于血小板的反应性增高引起。第一种假说认为GEF显著提高血小板产生血栓素A2 的能力，从而促进血栓的形成。另一种假说则认为，GEF直接损害动脉粥样硬化斑块，使斑块破裂。

值得注意的是，日本静冈市癌症中心报道[13]1例56岁女性因晚期NSCLC接受GEF治疗7个月后被诊断患有GEF诱导的心肌病；在停用GEF，给予血管紧张素转化酶抑制剂和β受体阻滞剂后，症状逐渐好转；3个月后，左室射血分数明显改善(58% vs 28%)，胸片显示心脏扩大改善。这些结果表明，停用致病性药物后，心肌病可逆。由此推测GEF可能有引发心肌病的潜在风险。因此，当出现患者基础疾病无法解释的心肌病相关临床症状时，建议完善心脏磁共振和心肌活检等检查，进一步明确是否为心脏原因引起，但GEF导致心肌病的具体机制尚无明确报道。也有文献[14-15]报道GEF可能会延长QT间期，但因缺乏临床及实验数据，其可靠性及机制目前尚不可知。

综上所述，GEF可能引起的心脏毒性反应主要为急性冠状动脉综合征、心肌病和QT间期延长等。Alhoshani等[16]通过进行体内和体外大鼠研究，提出GEF通过调节心脏PTEN/Akt/FoxO3a通路的表达/功能和CYP1A1介导的反应性代谢物的形成来诱导心脏毒性，但由于GEF引起心脏毒性机制的现有信息有限，其确切机制有待进一步研究。

2.1.2 厄洛替尼

厄洛替尼是一个强有力的、有选择性的EGFR-TKIs，在EGFR过表达的人类肿瘤细胞中阻断肿瘤细胞分裂，产生细胞周期阻滞，并启动程序性细胞死亡。这将抑制ATP与EGFR细胞内酪氨酸激酶结构域的结合，从而抑制受体细胞内磷酸化并阻断下游信号转导。厄洛替尼药物说明书及美国食品药品监督管理局(FDA)中提及心血管并发症包括心肌缺血或梗死及心律不齐。除此之外，有文献报道使用厄洛替尼的患者在治疗开始后QT间期延长(QTc延长中位数范围为7～24 ms)[17]。Pinquié等[18]也报道了1例厄洛替尼治疗相关的扩张型心肌病的新病例，提出长期厄洛替尼维持治疗可能会引起扩张型心肌病。

厄洛替尼是如何引起心脏毒性副作用的，目前尚未找到可靠文献记载，但却有文献[19]提出厄洛替尼可能与较低的心脏毒性风险有关，并不一定是因为它单独抑制了EGFR，而是因为信号传感器和转录激活因子3信号上调，允许适应性脂肪酸代谢维持心脏功能，因此，靶向药物引起心血管并发症的具体机制可能需综合分析。

2.1.3 埃克替尼

埃克替尼是中国国家药品监督管理局批准的第一代EGFR-TKIs，目前只在中国上市使用，用于治疗EGFR 19缺失或L858R突变的NSCLC，与两种较早的第一代EGFR-TKIs(GEF和厄洛替尼)具有类似的分子结构[20]。与GEF相比，埃克替尼的疗效相似，但安全性更好[21]。虽然GEF所致心脏毒性的文献报道日渐增多，但作为分子结构相似的埃克替尼，无论在药品说明书中还是文献报道中，都未找到与其相关心脏毒性副作用的描述。

值得注意的是，Peng等[22]报道埃克替尼可显著降低野百合碱诱导肺动脉高压的大鼠右心室收缩压和右心室肥厚指数，改善野百合碱诱导的肺血管重构，并且提出这种作用可能是通过抑制EGFR-Akt/ERK信号通路来预防肺动脉平滑肌细胞的功能障碍。

埃克替尼是否能引起心脏毒性，目前无从考证，仍需肿瘤科及心内科医师密切关注。

2.2 第二代EGFR-TKIs

2.2.1 阿法替尼

阿法替尼是ErbB家族受体酪氨酸激酶的选择性抑制剂，不可逆地结合到EGFR的半胱氨酸797位点以及HER-2和HER-4中相应的半胱氨酸805和803位点[23]。

Nuvola等[24]曾报道1例71岁女性吸烟者在患有4期EGFR突变肺癌，既往确诊为心房颤动和高血压，基线超声心动图显示左室射血分数为60%，在用阿法替尼治疗1个月后超声心动图提示左室射血分数为40%、舒张功能障碍、左心室扩张和心包积液，停用阿法替尼1周后左室射血分数正常(60%)，并由此推测心功能障碍与HER-2抑制有关。

2.2.2 达克替尼

达克替尼不可逆地抑制EGFR，是 EGFR突变阳性晚期肺癌患者的一线治疗药物，对所有3种激酶活性的ErbB家族成员(EGFR/HER-1、HER-2和HER-4)都有活性。达克替尼在无进展生存期和应答持续时间方面皆优于GEF[25]。

试验表明达克替尼治疗在影响QT间期、心率或PR间期等方面缺乏临床相关效应[26]，在药品说明书中及其他相关文献报道中均未找到心脏毒性相关描述。

2.3 第三代EGFR-TKIs

奥西替尼是第三代不可逆酪氨酸激酶抑制剂，被欧洲药品管理局批准用于具有T790M突变的EGFR突变患者[27]。试验证明，与第一代EGFR-TKIs相比，奥西替尼具有良好的安全性，不良事件级别≥3的发生率更低(42% vs 47%)，然而，奥西替尼治疗组心脏毒性发生率增加，对FDA不良事件数据库的分析发现，与第一代或第二代EGFR-TKIs相比，奥西替尼可增加心房颤动、心电图QT间期延长和心力衰竭的发生率[28]。

已有病例[29-33]报道奥西替尼可引起可逆性心力衰竭，Piper-Vallillo等[34]进行的两项试验的558例服用奥西替尼治疗的患者中，有21例(3.8%)发生了心力衰竭。有文献推测奥西替尼引起心力衰竭可能与其抑制HER-2有关[35]。Schiefer等[36]分享的病例中，在服用奥西替尼治疗11个月后患者突然出现Ⅲ级QT间期延长(560 ms)，并且在停药5 d内QT间期恢复正常。奥西替尼也被报道可导致严重的心功能障碍，如心肌炎。Oyakawa等[37]报道了1例奥西替尼引起的心肌炎，在停用奥西替尼12周后，左室射血分数仍无改善。综上所述，奥希替尼可能导致的心脏毒性也许不仅局限于说明书中所描述的几种，并且其潜在机制尚不清楚，因此治疗期间更需谨慎。

3 结论

TKIs治疗后的心脏毒性报道层出不穷，暴露了当前临床前药物试验在预测心脏毒性副作用方面的落差。TKIs类药物引起心血管并发症的多样性，大多数NSCLC患者年龄较大，且多数已合并有心血管疾病，使得NSCLC患者的心脏管理难上加难。不幸的是，目前对TKIs类药物引起心脏毒性机制的了解有限，并且无可靠的方法预测TKIs治疗过程中的心脏毒性。因此，针对接受靶向药物治疗的晚期肺癌患者的心血管监测不容小觑。为了在“保命”及“护心”中取得平衡，在靶向药物治疗全程识别有心脏毒性风险的患者，对其实施预防措施至关重要。

4 讨论

利拉鲁肽是一种胰高血糖素样肽1受体激动剂，具有较强的心脏保护作用，其机制尚不清楚。国外已有实验证据[38]表明利拉鲁肽通过其抗氧化特性和激活存活激酶来保护心脏免受GEF引起的心脏损伤。机制可能为利拉鲁肽通过上调存活激酶(ERK1/2和Akt)和下调应激激活激酶(JNK和P38)提供保护。使用利拉鲁肽是否真的能避免GEF引起的心脏损伤作用，目前尚无可靠临床数据，需进行更多动物实验等来验证此观点。

HER-2是酪氨酸激酶跨膜受体家族中的一员，在心肌细胞膜中表达，在心肌细胞生长、存活和保护心脏毒素方面发挥作用。曲妥珠单抗作为HER-2抑制剂的代表药物，其心脏毒性副作用机制被认为与其抑制HER-2相关，作为同样有抑制HER-2作用的阿法替尼、达克替尼以及奥西替尼等TKIs类药物引起心血管毒性的机制是否与曲妥珠单抗相似，有待更多实验数据验证。