白癜风伴矮小、耳聋、视力下降一例

闪 莹 常晓彤 左亚刚

1中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院皮肤科 协和医学转化中心，国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心，北京，100730；2河北北方学院，张家口，075000

临床资料患者，男，6岁。因右上臂白斑1年来我科就诊。患者1年前无明显诱因右上臂出现多处淡白色斑片，逐渐变白，相互融合，边界较为模糊，外院行伍德灯检查阴性。为求进一步治疗于2020年9月来我科就诊。患者平日厌食，精神睡眠可。身高、体重均低于同龄人。

既往史：患者自幼体弱，身材矮小。为35周+5顺产，出生身长46 cm，体重2400 g，出生后5天出现黄疸，混合喂养，存在喂养困难，出牙、走路、说话均晚于同龄人。1岁时发现发育指标延迟，4岁时出现听力减退，查体发现双侧外耳道耵聍，取出后可见鼓膜完整。确诊为感音神经性耳聋，现佩戴助听器。5岁时确诊为矮小，现服用左旋多巴片每日0.125 g。

体格检查：患者身材矮小，身高98 cm(<-3 SD)，体重13.5 kg(<-3SD)，耳位低，蓝巩膜(图1)，双乳期，阴毛期，睾丸触及不良。皮肤科检查：右上臂多片硬币至甲盖大小的色素脱失斑，边界清楚，伍德灯示右臂多片色素脱失斑呈亮白色荧光，反差明显，呈阳性(图2、3)。

图1 巩膜蓝染 图2 右上臂可见片状色素脱失斑 图3 Wood德灯下右上臂片状色素脱失斑

实验室及辅助检查：血常规、尿常规、肝肾功能、甲状腺功能未见明显异常；血总皮质醇 6.5 g/dL(4.0～22.3), 促肾上腺皮质激素19.6 pg/mL(0～46.0 pg/mL)；胰岛素样生长因子1(IGF1)33 ng/mL(50～286 ng/mL)；听力测试显示：双侧下降型曲线，高频听力神经性下降(50～60分贝)，声阻抗为双侧A型；全外显子检测：PTPRQ c.1811 T>C(图4)，c.1973 T>C(图5)，其余未见突变；阴囊彩色多普勒示：左右睾丸均为1.9 cm×1.3 cm×0.9 cm，大小正常，左右睾头 0.4 cm×0.4 cm；左旋多巴兴奋试验提示生长激素缺乏(表1)；手部X光片示：骨龄相当于3岁。右眼视力0.8，左眼视力0.7+。双眼睑、结膜无充血、血肿，角膜透明，前方轴深正常，房水清澈，红膜纹理清澈，瞳孔圆对光反射灵敏。晶状体透明，眼底未见异常，眼压未见异常。毛发生长未见异常。

4a：患者；4b：父亲；4c：母亲

5a：患者；5b：父亲；5c：母亲

表1 左旋多巴兴奋实验

诊断：白癜风(节段型)伴矮小、感音神经性耳聋、视力下降(不排除近视)。给予外用糠酸莫米松乳膏每日1次、0.03%他克莫司软膏每日2次。2020年10月13日复诊发现右上臂白斑未见明显改善，右面部出现一片指肚大淡白色斑片，Wood阳性。

讨论本例患者右上臂出现多处淡白色斑片，右面部出现一片指肚大淡白色斑片，均发生于身体右半边，沿神经节段性分布，伍德灯呈阳性，诊断为节段型白癜风。白癜风是由于自身免疫功能紊乱或神经末梢释放某些递质破坏或攻击了黑素细胞导致的皮肤色素脱失性疾病，其确切发病机制尚不清楚。临床上分为：非节段型、节段型、混合型和未定类型[1]。皮损表现为圆形、椭圆形或不规则形边界清晰的白色斑片，可伴同区域毛发变白，可发生于任何部位，无自觉症状。人体黑素细胞不仅存在于人体皮肤，还存在于眼睛、耳朵、神经以及心脏等，并在各部位发挥相应作用。比如，耳内黑素细胞可防止听神经上皮受到环境损害，眼内黑素细胞在视网膜色素上皮中参与细胞转化，脑内黑素细胞在软脑膜树突细胞中起关键作用等。当这些系统的黑素细胞受到攻击时，则可出现视力下降、听力下降等症状[2]。所以白癜风可合并视力、听力以及内脏疾病形成罕见的综合症。如原田小柳综合征(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome VKH)又称眼-脑-耳-皮综合征，主要影响眼、耳、皮肤、脑膜和头发等色素结构。表现为白癜风、听力下降、视力下降，并常伴脱发，头痛等症状[3]；临床表现分3期：脑膜炎期、眼病期和恢复期。该患者缺乏此表现。 Alezzandrini综合症为单侧面颊白癜风合并同侧视力、听力受损[4]，实际上是VKH的异型。但VKH一般不出现矮小症状。这两种疾病表现均与本病不同。目前为止，未见关于两种疾病致病基因的报道。

本例患者由于垂体分泌生长激素不足或生物效应不足引起的生长发育障碍，诊断为矮小。矮小合并听力、视力受损的案例也有报道。Kabuki综合征可表现为矮小合并耳聋、视力下降，以及自身免疫性疾病。但此类疾病的诊断标准必须包括特殊面容、骨骼异常、皮纹异常、轻至中度智力障碍，本例患者不存在以上症状，可以排除[5]。Susac综合征又称视网膜耳蜗脑血管病变综合征，是一类原因不明的累及大脑视网膜小动脉和耳蜗的微血管病变，呈自限性，也可表现为耳聋合并视力下降，但此类患者会出现脑病症状，一般无矮小表现，与本例患者表现不同，可以排除[6]。

本例患者表现为节段型白癜风、矮小、视力下降、听力下降，同时伴有厌食乏力等症状。患者及其父母做了全外显子基因测序。其父亲在Chr12:80900381染色体位点上，PTPRQ 基因编码区第1973 位核苷酸由 T 变为 C，变异类型为杂合，其余外显子未见异常。其母亲在Chr12:80899857染色体位点上，PTPRQ 基因编码区第 1811 位核苷酸由 T 变为 C，变异类型为杂合，其余外显子未见异常。患者全外显子基因测序发现PTPRQ基因编码区中存在两个变异位点，变异c.1811T>C, p.604T(PTRRQ基因编码区中第1811位核苷酸由T变为C)和变异c.1973T>C, p.V658A(PTPRQ基因编码区中第1973位核苷酸由T变为C)。其中变异c.1811T>C在人群中较为罕见，属于低频变异，来源其母亲，该致病位点尚未见文献报道。而变异c.1973T>C属于多态性位点，其致病性已有报道[7]，两种变异均为有害变异，可能影响蛋白质的正常生理功能。据Oziębo等[8]报道PTPRQ基因编码酪氨酸磷酸酶受体Q，对耳蜗毛细胞的正常成熟和功能发挥至关重要的作用。毛细胞是听觉系统中最基本的声音受体，可以帮助声音从机械信号转导为电信号。其突变可导致毛细胞中静纤毛的缺陷，从而导致非综合征性感音神经性听力损失。PTPRQ突变可导致听力受损，如c.1285C>T、c.1491T>A c1369A>G、c.166C>G、c4046T>C、 c.1261C>T、 c3125A>G、c.5981A>G、c.16_17insT和c.2714delA突变均可导致听力下降[7]。除此之外，与本文相似的c.4472C>T 和c.1973T>C的杂合子突变导致听力受损的案例也被报道[7]，虽然c.1973T>C位点突变在正常人群中略高，并没有发现其与矮小、视力下降以及白癜风有关，但是两个杂合子突变均处于一个结构域中，故不能排除杂合子致病的可能。这些PTPRQ上不同位点的突变均导致了不同程度的听力损失，若要更好地了解该基因，需要进行更精确的机制研究。查阅Pubmed文献，至今未发现白癜风、矮小、感应神经性耳聋以及视力下降相继发生的报道。患者先后出现四种临床表现是巧合，还是某一种特殊疾病尚需进一步研究。