A型肉毒毒素治疗急性共同性内斜视的疗效与安全评估

急性共同性内斜视（acute acquired concomitant esotropia，AACE）是一种越来越常见的且病因仍不明确的疾病，其特征是突然出现双眼视轴不平行，眼位偏斜，伴有复视，斜视角在各方向都相等，无眼外肌麻痹，AACE好发于5岁以后或年长儿童。该病通常会出现短暂的间歇期，但是很快转为慢性疾病[1]。AACE的治疗方法多种多样，包括眼外肌手术、棱镜和散度训练等。其中，眼外肌手术仍然是主要的治疗方法。有研究[2]表明AACE患儿需要手术治疗才能重建正常（视力）视功能。然而，临床实践中尚未建立治疗的标准方案。另有研究[3]描述了3名接受过（肉毒毒素A）A型肉毒毒素（botulinum toxin type A，BTXA）治疗的AACE患儿的疗效与安全性。结果发现，BTXA疗法疗效肯定，且与BTXA疗法相比，传统的手术治疗更具侵入性，容易引起肌肉和结膜瘢痕的形成。因此，建议将BTXA疗法用于AACE的一线治疗方案。本研究旨在进一步评估BTXA疗法在急性发作性内斜视治疗中的疗效与安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

对在2015年10月—2020年10月在医院接受BTXA治疗的AACE患儿数据进行回顾性研究。确定了30例AACE患儿接受了BTXA治疗，但有2例患儿被排除在本研究之外，主要因为这2例病例有其他眼科病史或者存在神经系统异常的证据。最终，28例AACE患儿被纳入本研究进行分析，患儿5～16岁，平均年龄（9.25±0.62）岁，男16例，女12例。其中全身麻醉下注射的有19例，局部麻醉下注射的有9例。

1.2 方法

1.2.1 治疗前检查 入组样本记录了完整的病史，包括一般健康信息、出生史、家族病史和此前的眼科病史。所有患儿均接受了全面的眼科和视轴矫正检查，包括眼前节检查、眼底检查、三棱镜检查、双眼视觉功能检查与散瞳验光检查等。

1.2.2 治疗方法 经内直肌附着处1～2 mm的球结膜微小切口暴露内直肌止端后进行BTXA注射治疗，行鼻下Parks结膜切口，约2 mm，在非电极引导下于肌肉附着点处约15 mm缓慢注入A型肉毒毒素至肌腹，缓慢拔出针头。由于部分患儿年龄小，在全身麻醉下进行BTXA注射治疗。注射前所有患儿均使用0.01%的肾上腺素局部点眼以降低结膜出血几率，并使前睫状血管更为清晰可见（非电极引导下注入包含2.5单位的BTXA）。

1.3 观察指标

BTXA术后所有患儿的平均随访时间为3～9个月（平均4.86个月），患儿自觉复视症状消失，且3个月后使用三棱镜联合遮盖法测量残留斜视度数≤10△，即视为正位，残留斜视度＞10△即视为非正位。统计正位率，观察有无并发症，询问复视症状改善的程度，检查眼球运动有无受限，并行眼位照相以留存[4]。

1.4 统计学处理

采用EXCEL软件输入数据，并采用SPSS 23.0进行统计学分析。把28例患儿注射BTXA前后用表格进行表示；用（n，%）来表示计数资料，用（±s）表示计量资料。3个月后复诊时眼位斜视度进行配对样本t检验，检验水准α=0.05，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 斜视度

注射前平均斜视度为（33.6±8.3）△，注射后1周平均斜视度（9.5±1.4）△（t=5.902，P=0.000 24）；注射后1个月平均斜视度（7.7±0.6）△（t=6.508，P=0.000 06）；注射后3个月斜视度（7.3±1.4）△（t=6.625，P=0.000 02）。治疗3个月后，BTXA注射组斜视度减少量为（26.8±1.4）△，如表1。

表1 28例患儿注射BTXA前后的斜视度（Δ）

2.2 正位率

该研究中，23例AACE患儿在3个月后达到三棱镜检查斜视度数≤10△的治愈标准，正位率达82.14%（23/28）；而1周后和1月后的正位率分别为42.86%（12/28）和75.00%（21/28）。

2.3 （上睑轻度下垂）轻度上睑下垂、复视、斜视、眼球运动障碍和球结膜下出血等并发症

注射治疗1周后复查时，14例（50.00%，2/28）出现常见并发症：注射眼（上睑轻度下垂）轻度上睑下垂，1个月后复查时剩余6例，3个月后复查时仅有1例。12例（42.86%，12/28）出现＜10△的垂直斜视，后者为另一常见并发症，1个月后复查时剩余8例，3个月复查时仍有3例未完全消失；有6例患儿出现复视症状，注射3个月后，66.67%（4/6）的患儿复视症状消失，其他2例患儿的复视症状也有所减轻；所有28例患儿眼球运动均无明显受限；全部28例患儿都仅在注射部位有少量球结膜下出血现象，但在1周后出血被逐渐吸收；未见其他不良反应。

3 讨论

AACE原为一种罕见的眼科疾病，患儿斜视和复视会转变为永久性，并且斜视程度显著增加。然而，随着电子设备的普及以及熬夜工作更为频繁，AACE发病率已经明显升高，由罕见疾病变为比较常见的眼科疾病。AACE发病率的急剧增加，尤其是在亚洲国家表现得更为显著[5]，过多使用智能手机可能会增加青少年AACE的发病率。

如果内斜视的急性发作仅为伴随性的，其致病原因通常被认为是良性的。然而，临床上还是存在一些特例。AACE的病因复杂，不确定性高。大多数病例的矫正视力正常，双眼视觉潜能正常，除内斜视外无其他病理征象。因此，推测未矫正的近视、调节性因素、身体或精神疲惫、代偿性单眼固定综合征或神经系统疾病都不是AACE的真正病因。然而，约6.4%的AACE病例中存在共存的或潜在的神经病理学。由于AACE与神经病理学可能存在相关性，这已成为眼科医生和神经科医生的诊断难题。尽管在大多数情况下，并发内斜视的病因是良性的，但神经系统疾病有可能导致AACE的发生。AACE的治疗方法多种多样，包括眼外肌手术、棱镜、散度训练和BTXA注射治疗等，其中，眼外肌手术仍然是主要的治疗方法，但BTXA注射治疗等新兴疗法已经取得了不错的临床疗效[6]。

肉毒毒素（botulinum toxin，BTX）是由革兰氏阳性厌氧菌肉毒梭菌（Clostridium botulinum）所产生的神经毒素，是已知的最剧毒的生物物质之一。肉毒杆菌毒素神经毒素复合物还与其他多种无毒蛋白质相关，这些蛋白质也可能具有血凝特性[7]。

上述所有血清型都会通过阻止乙酰胆碱的释放来干扰神经传递，乙酰胆碱是神经肌肉连接处的主要神经递质，会导致肌肉麻痹。当肌肉注射BTXA时，可以与位于胆碱神经末梢的相应分子靶位点相互结合，进而通过一系列酶促反应以抑制乙酰胆碱的释放，并最终导致肌肉无力或麻痹。具体而言，BTXA通过抑制在神经肌肉接头处的α运动神经元的传播来诱导横纹肌无力。这导致其在肌肉过度活动的情况下使用，例如肌张力障碍。肌肉纺锤体中的γ神经元也抑制了传递，这可能改变反射过度活动[8]。该毒素还抑制所有副交感神经和胆碱能神经节后交感神经元中乙酰胆碱的释放。这引起了人们对其使用其作为治疗平滑肌过度活跃（例如门失弛缓症）或腺体异常活动（例如多汗症）的兴趣[9]。BTXA需要24～72 h才能生效，这反映了破坏突触体过程所需的时间。在非常罕见的情况下，某些人可能需要多达5 d的时间才能观察到全部疗效。BTXA在约10 d达到峰值，并持续近8～12周，而注射BTXA引起的肌肉无力或麻痹通常可持续约3个月。目前，肉毒杆菌毒素在多种疾病的临床治疗中起着非常重要的作用，除了治疗斜视外，肉毒杆菌毒素尤其在局灶性肌张力障碍、面肌痉挛以及各种痉挛性运动障碍、头痛、唾液分泌过多以及多汗症的治疗过程中发挥着重要作用，且可能的新适应证列表正在迅速扩大[10]。

BTXA在斜视治疗方面已有30余年的临床实践历史，同时，BTXA在眼球震颤、痉挛性斜颈等疾病的治疗方面，也取得了较为理想的疗效。BTXA注射治疗对水平斜视的作用是显著的，疗效可持续长达411 d。另一方面，BTXA注射治疗对垂直斜视和眼睑退缩是有益的，但效果相对水平斜视较差。安全性方面，除了对邻近肌肉的影响外，BTXA注射后患儿未发生全身性不良反应或局部并发症，这表明BTXA注射治疗是一种安全有效的斜视疗法。随后，BTXA被批准用于治疗多种痉挛性疾病和许多其他疾病。2002年，食品药品监督管理局（food and drug administration，FDA）批准将肉毒杆菌®（肉毒杆菌毒素-A）应用于医学美容领域，其治疗目的是暂时性减少前额眉头皱纹。结膜微切口注射BTXA是一种适合初学者定位眼外肌的实用且安全的方法，与传统方法具有一致的临床疗效[11]。

肉毒杆菌毒素的注射通常耐受性较好，副作用较少。普遍的特异性不良反应并不常见，通常是轻度的和短暂的。可能会出现轻度注射疼痛、局部水肿、红斑、短暂麻木、头痛、全身不适或轻度恶心。随着距注射部位距离的增加，BTXA作用减弱，但可扩散到附近的肌肉和其他组织[12]。最值得临床关注的不良反应是毒素作用引起的附近肌肉组织的暂时性肌肉无力/瘫痪。但这种不良反应通常可在几个月内消失，在某些患儿中则在几周内即可消失，这取决于部位、注射强度以及肌肉过度无力程度。另外，大约1%～3%的患儿可能会出现暂时性的上眼睑下垂。这是由于BTXA迁移至提上睑肌（上睑提肌）所致。为避免此类不良反应，本研究中通过使用最低的有效剂量并将毒素精确地放入椎板，可达到理想的预防效果。BTXA注射治疗是非常安全的，迄今为止，尚未发现超过安慰剂组的BTXA注射治疗引发的重大长期危害。

本研究结果与上述研究一致，即支持BTXA眼外肌注射作为手术的替代疗法以避免手术治疗的创伤，具有相当的临床疗效且有着更好的安全性。总之，BTXA注射治疗小至中度数的AACE具备安全性和有效性，对于恐惧和拒绝手术的儿童患儿，BTXA注射治疗可考虑作为首选治疗方案。综上，BTXA注射肉毒素，跟手术治疗BTXA疗效相当，且依从性、安全性远优于手术治疗，是一种可靠的治疗选择方案，只需在术前对患儿进行病史、过敏史等进行排查，A型肉毒毒素（botulinum toxin type A，BTXA）治疗共同性内斜视是一种优选方案。特别在患儿发病初期，眼外肌和双眼视功能受损较小的情况下，BTXA注射治疗更显优势。