硼替佐米联合来那度胺及地塞米松(VRD)方案和硼替佐米联合沙利度胺及地塞米松(VTD)方案治疗多发性骨髓瘤的临床疗效

张义霞，周敏

1.南京市溧水区人民医院（东南大学附属南京中大医院溧水分院）血液科，江苏南京 211200；2.常熟市第一人民医院（苏州大学附属常熟医院）血液科，江苏常熟 215500

多发性骨髓瘤属于恶性浆细胞单克隆增殖性血液系统疾病， 当前还未完全明确这一疾病的病因以及发病机制， 研究考虑主要是由于M 蛋白的出现、溶骨性病变，引起贫血、骨破坏、高钙血症、肾功能损伤等[1-2]。中老年人是多发性骨髓瘤的主要发病人群，男性患病率明显高于女性，在全部恶性肿瘤中，多发性骨髓瘤的发生率在1%左右，在全部恶性血液系统疾病中，多发性骨髓瘤的发生率在10%左右，仅次于淋巴瘤[3-4]。 关于多发性骨髓瘤的治疗可分为诱导治疗、巩固治疗、维持治疗3 类，合理地选择治疗方案对于保证治疗效果非常重要[5]。VRD 方案、VTD 方案是当前应用较多的两种治疗方案， 该研究选取南京市溧水区人民医院（东南大学附属南京中大医院溧水分院）与常熟市第一人民医院（苏州大学附属常熟医院）2018 年10 月—2021 年3 月收治的82 例多发性骨髓瘤患者为研究对象， 具体进行两种方案的对比，为多发性骨髓瘤的治疗探寻更有效的治疗方案,现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取南京市溧水区人民医院（东南大学附属南京中大医院溧水分院）与常熟市第一人民医院（苏州大学附属常熟医院） 收治的82 例多发性骨髓瘤患者，按随机数字表法分为两组。 VRD 组42 例，男26例，女16 例；年龄42~78 岁，平均（59.86±10.18）岁。VTD 组40 例，男22 例，女18 例；年龄41~77 岁，平均（60.27±10.43）岁。 两组年龄、性别等一般资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。 全部患者均签署研究同意书， 研究得到医院伦理委员会批准。纳入标准：①符合多发性骨髓瘤诊断标准[6]；②初次确诊，入组前尚未接受治疗；③意识、认知正常；④病历资料完整。 排除标准：①复发性多发性骨髓瘤者；②难治性多发性骨髓瘤者； ③在外院接受过其他治疗者；④既往半年内患过严重心血管疾病者；⑤精神疾病者。

1.2 方法

VRD 组接受VRD 方案治疗，注射用硼替佐米（国药准字H20183261，规格：1.0 mg/瓶）1.3 mg/m2，实施皮下注射， 第1、4、8、11 天； 来那度胺 （国药准字H20170009， 规格： 药用高密度聚乙烯瓶25 mg∶21粒/瓶）根据肌酐清除率，正常者选择25 mg/晚，异常选择10 mg/晚，持续口服，第1~14 天；地塞米松注射液（国药准字H37021969，规格：1 mL∶5 mg，包装规格：1 mL∶5 mg×10 支）20 mg 溶入生理盐水100 mL，实施静脉滴注，第1、2、4、5、8、9、11、12 天。

VTD 组接受VTD 方案治疗，硼替佐米、地塞米松用药同VRD 组；沙利度胺（国药准字H32026129，规格：25 mg×20 片）100 mg/晚，持续口服，第1~21 天。

两组均以21 d 为1 个治疗周期， 共治疗4 个周期。

1.3 观察指标

疗效指标： 分别在治疗前后测定两组骨髓浆细胞比例、β2-微球蛋白、乳酸脱氢酶、血清白蛋白水平。

肾功能： 分别在治疗前后测定两组血肌酐（SCr)、血尿素氮（BUN)水平，均通过全自动生化分析仪进行检测。

免疫球蛋白、免疫固定电泳：分别在治疗前、后测定两组免疫球蛋白3 项（IgA、IgG、IgM）水平免疫固定电泳。

治疗安全性： 比较两组治疗期间中性粒细胞减少、血小板减少、周围神经病变、腹泻、便秘、细菌感染发生率。

1.4 统计方法

采用SPSS 23.0 统计学软件分析数据。 符合正正态分布的计量资料以（±s）表示，采用t 检验；计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后疗效各指标结果比较

两组治疗前各指标水平，差异无统计学意义（P＞0.05）； 治疗结束后，VRD 组骨髓浆细胞比例、β2-微球蛋白、乳酸脱氢酶均低于VTD 组，血清白蛋白水平明显高于VTD 组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组治疗后与治疗前组内比较， 差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组治疗前后疗效各指标结果比较（±s）

表1 两组治疗前后疗效各指标结果比较（±s）

组别时间骨髓浆细胞比例（%）β2-微球蛋白（mg/L）乳酸脱氢酶(U/L)血清白蛋白（g/L）VRD 组（n=42）VTD 组（n=40）治疗前治疗后治疗前治疗后t 组间治疗后值P 组间治疗后值32.41±3.28 6.28±1.13 31.19±3.52 10.12±2.16 10.156＜0.001 4.12±0.75 2.53±0.34 4.18±0.79 3.16±0.45 7.175＜0.001 195.28±20.13 171.89±23.42 198.81±21.61 183.26±22.47 2.241 0.028 27.48±1.56 35.15±2.13 26.89±1.71 30.42±1.89 10.617＜0.001

2.2 两组治疗前后肾功能变化比较

两组治疗前SCr、BUN 差异无统计学意义 （P＞0.05）；治疗后，VRD 组SCr、BUN 均低于VTD 组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组SCr、BUN 治疗后与治疗前组内比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后肾功能变化比较（±s）

表2 两组治疗前后肾功能变化比较（±s）

注：与组内治疗前比较，*P＜0.05

组别SCr（μmol/L）治疗前 治疗后BUN(mmol/L)治疗前 治疗后VRD 组（n=42）VTD 组（n=40）t 值P 值127.18±3.95 125.94±4.23 1.373 0.174（81.45±2.19）*（101.13±3.22）*32.500＜0.001 13.02±1.72 13.05±1.79 0.077 0.939（6.23±1.07）*（8.49±1.24）*8.849＜0.001

2.3 两组治疗前后免疫球蛋白水平比较

VRD 组与VTD 组治疗前各指标结果差异无统计学意义（P＞0.05）；组内治疗前后IgA、IgG、IgM 比较差异有统计学意义（P＜0.05）；组间治疗后比较VRD组各指标均低于VTD 组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。免疫固定电泳显示治疗前两组电泳结果均为阳性，治疗后VRD 组39 例患者电泳结果转阴性，转阴率92.86%；VTD 组31 例转阴性，转阴率77.50%，差异有统计学意义（χ2=3.868，P=0.049）。

表3 两组治疗前后免疫球蛋白水平比较[（±s），g/L]

表3 两组治疗前后免疫球蛋白水平比较[（±s），g/L]

组别 时间 IgA IgG IgM VRD 组（n=42）VTD 组（n=40）治疗前治疗后治疗前治疗后t 组间治疗后值P 组间治疗后值2.19±0.34 1.02±0.25 2.21±0.38 1.56±0.29 9.045＜0.001 8.18±2.46 2.28±1.03 8.26±2.54 5.86±1.89 10.720＜0.001 1.65±0.45 1.01±0.41 1.69±0.48 1.37±0.44 3.835＜0.001

2.4 两组治疗期间不良反应发生率比较

VRD 组治疗期间有4 例患者出现不良反应，不良反应发生率为9.52%；VTD 组治疗期间有5 例患者出现不良反应，不良反应发生率为12.50%，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组治疗期间不良反应发生率比较

3 讨论

化疗、 造血干细胞移植是治疗多发性骨髓瘤的重要方法， 但由于多发性骨髓瘤以老年人为主要发病人群， 造血干细胞移植治疗对患者身体状况均有较高要求，加上大部分老年人均合并多种基础疾病，多项脏器功能均存在衰退表现， 接受移植治疗的死亡风险较高[7-9]。 因此化疗仍是治疗多发性骨髓瘤的首选方法。 VRD 方案中使用的硼替佐米为NCCN 指南推荐的一线药物， 可选择性结合蛋白酶体活性位点上的苏氨酸， 明显抑制胰蛋白酶、 糜蛋白酶的活性，控制细胞核因子中抑制因子的降解速度，促使肿瘤细胞凋亡，发挥抗肿瘤效果[10-11]。 地塞米松则是常用的化疗药物， 不过临床也发现地塞米松用药效果持续时间较短，为保证满意疗效，需要联合其他药物治疗[12-13]。

该研究中，VRD 组治疗结束后骨髓浆细胞比例、β2-微球蛋白、乳酸脱氢酶分别为（6.28±1.13）%、（2.53±0.34）mg/L、（171.89±23.42）U/L，均低于VTD 组（10.12±2.16）%、（3.16±0.45）mg/L、（183.26±22.47）U/L，血清白蛋白水平为（35.15±2.13）g/L，明显高于VTD组（30.42±1.89）g/L（P＜0.05）。该研究中，VRD 组治疗结束后SCr、BUN 均低于VTD 组（P＜0.05）。 该研究中，VRD 组治疗后IgA、IgG、IgM 均低于VTD 组（P＜0.05）。 VRD 组治疗后免疫固定电泳结果转阴率92.86%，明显高于VTD 组转阴率77.50%（P＜0.05）。表明VRD 组采取的治疗方案在疗效上更优于VTD组，不仅能更明显改善疗效相关各项指标，且能更明显改善肾功能以及免疫球蛋白、免疫固定电泳结果。分析是由于VRD 组方案中应用的来那度胺可同时发挥直接抗肿瘤、影响骨髓瘤微环境、抗肿瘤细胞血管形成、调节免疫等多项效应，且不同药物之间无明显交叉耐药性，因此能获得更满意的疗效[14-15]。 来那度胺是沙利度胺的衍生物之一，为第二代免疫调节药物，不仅可完全保留下来沙利度胺的疗效，同时在抗多发性骨髓瘤上的活性更强，安全性更好[16-17]。 江炜等[18]研究显示，来那度胺组治疗后血清β2-微球蛋白水平为（8.76±1.08）μg/L，明显低于沙利度胺组（5.01±1.11）μg/L(P＜0.05)，两项研究在具体数据上差异较大考虑是由于使用的计量单位不同。 该研究中，VRD组治疗期间不良反应发生率为9.52%，与VTD 组不良反应发生率12.50%对比，差异无统计学意义（P＞0.05），提示VRD 组与VTD 组采取的治疗方案均有较高安全性。

综上所述，VRD 方案治疗多发性骨髓瘤的效果优于VTD 方案，方案中应用来那度胺能更明显改善肾功能、 免疫球蛋白水平， 提高免疫固定电泳转阴率，且治疗安全性良好。