肾上腺腺瘤的影像组学研究进展

吴春梅，殷小平

(1.河北大学附属医院, 河北 保定 071000; 2.河北大学临床医学院, 河北 保定 071000)

肾上腺肿瘤是临床上比较常见的一种肿瘤，肾上腺偶发肿块在影像上的患病率高达4.2%，肾上腺皮质腺瘤所占比例居多，约75%；其次是骨髓脂肪瘤和肾上腺血肿，约6%[1]。根据是否分泌活性激素，肾上腺腺瘤分为功能性肾上腺皮质腺瘤和无功能性肾上腺皮质腺瘤，前者又以醛固酮腺瘤、皮质醇腺瘤最多见[2]；富脂质性和乏脂质性肾上腺腺瘤是根据肿瘤的脂肪含量区分的，以CT值是10 Hu为界限，≤10 Hu为富脂质性肾上腺腺瘤，>10 Hu为乏脂质性肾上腺腺瘤，前者影像学上具有特征性容易诊断，后者与肾上腺转移瘤两者鉴别诊断较困难，明确病变的类型及良、恶性对疾病的治疗和预后具有重要作用[3]。常规的CT和MRI影像学检查对典型肾上腺腺瘤的诊断有较大的帮助，但对脂肪组织缺乏的肾上腺腺瘤与肾上腺恶性肿瘤之间的鉴别诊断具有一定的局限性。而影像组学是一个新兴的影像学领域，它使用各种计算方法从CT和MRI获得定量参数，甚至有可能对不同的肿瘤进行自动化分析，对疾病进行精准的诊断[4]。现将影像组学在肾上腺腺瘤的应用及研究展开综述。

1 影像组学的概念及工作流程

影像组学的概念由学者Lambin在2012年首次提出。他通过使用自动高通量提取大量医学图像的定量特征改进图像分析，属于医学成像分析的最后一类创新[5-6]，可以提高疾病诊断、预后和预测的准确性，在肿瘤研究中变得越来越重要。其工作流程可分为5个阶段：(1)图像采集，一般源于CT、MRI及超声等；(2)感兴趣区的图像分割，一般有手动分割、自动分割和交互式分割3种不同的方法；(3)图像特征提取、选择和分类，图像特征提取是将图像转化为定量数据的过程，通过合适的软件及算法来完成，如3D-Slicer、MITK等[7-8]，目前提取影像组学的主要特征有一阶特征、二阶特征和高阶特征；(4)特征的筛选，所获得的高通量图像通常有丰富特征，但为了避免过度拟合或错误发生，通常需要进行降维处理，常用的算法有方差选择法、随机森林法、逻辑回归法、单变量选择法及最小绝对值收缩法和选择算子法等；(5)数据的处理分析与建模[9]，通过有无监督的学习方法进行建模，当模型建立好之后需通过内、外部验证，这是影像组学至关重要一部分。

2 影像组学在肾上腺腺瘤诊断及鉴别诊断中的应用

2.1 肾上腺中、乏脂质性腺瘤与嗜铬细胞瘤的鉴别

肾上腺腺瘤是肾上腺肿瘤的常见疾病，目前诊断肾上腺疾病主要依据MRI、CT以及超声等检查[10]。在平扫CT图像上，富脂质性肾上腺腺瘤的衰减值-2～16 Hu，平扫≤10 Hu是富脂质性肾上腺腺瘤的特异性指标，因此CT值≤10 Hu可诊断为富脂质性肾上腺腺瘤。大多数肾上腺腺瘤都符合这一标准，但仍有一部分肾上腺腺瘤由于脂质缺乏，平扫CT对其诊断存在一定的困难，需进一步影像学检查或进行病理的穿刺活检[11]。MRI化学位移成像技术对鉴别肾上腺病变至关重要，主要利用了水和脂肪内质子共振的频率不同，评估病变的微观脂肪含量。双源CT通过能谱成像技术及碘浓度定量分析对肾上腺肿瘤诊断具有一定的应用价值[12]。上述影像学检查对富脂质性肾上腺腺瘤的诊断具有重大的意义，但对中、乏脂质性肾上腺腺瘤的鉴别诊断存在一定局限性，而目前影像组学对肾上腺腺瘤诊断及鉴别诊断至关重要。

影像组学是一个新兴的影像学领域，它使用各种计算方法从CT和MRI获得定量参数，通过机器深度学习建立不同的分类模型，乃至有可能对不同的肿瘤进行自动化分析，对疾病进行精准的诊断[4]。Yi等[13]利用回顾性研究79例乏脂质性腺瘤和29例亚临床型嗜铬细胞瘤的平扫CT图像，通过提取的30个二阶纹理特征进行Logistic多元回归分析并建立相关影像组学预测模型，其预测模型对鉴别诊断的准确率为94.4%(102/108)，敏感度为86.2%(25/29)，特异度为97.5%(77/79)，得出基于机器学习的CT平扫纹理定量分析可作为鉴别嗜铬细胞瘤与乏脂质性腺瘤的可靠定量方法。

2.2 功能性肾上腺腺瘤亚型的鉴别

功能性肾上腺肿瘤包括：皮质醇腺瘤，表现为亚临床库欣综合征；醛固酮瘤，表现为Conn综合征；嗜铬细胞瘤，为肾上腺髓质肿瘤。这3种肿瘤与心脏代谢风险密切相关，需要适当的治疗。但由于许多功能性肾上腺腺瘤患者没有症状或只有非特异性症状，常规影像检查不足以区分功能性、非功能性腺瘤或功能性肾上腺腺瘤的亚型，所以醛固酮腺瘤和皮质醇腺瘤之间的鉴别诊断仍具有挑战性[14]。确诊醛固酮腺瘤和皮质醇腺瘤的金标准为病理穿刺活检，但由于右侧肾上腺静脉复杂和特殊的解剖结构，穿刺成功率仅10%[15]。然而有研究表明，将临床特征与影像组学特征结合构建的列线图(诺模图)预测模型可无创性区分醛固酮腺瘤与皮质醇腺瘤。

Zheng等[16]通过对41例醛固酮腺瘤和42例皮质醇腺瘤患者的平扫、动脉期和静脉期CT图像进行线性判别分析、逻辑回归、随机森林和支持向量机的机器学习模型，并通过使用机器学习算法和视觉诺模图[17]的多参数CT影像组学进行鉴别诊断，得出利用多参数影像学特征与临床特征相结合可以无创性区分功能性肾上腺皮质腺瘤的亚型[曲线下面积(area under curve,AUC)=0.902]，这将有助于临床诊断和治疗。He等[18]通过使用90例单侧肾上腺腺瘤的原发性醛固酮增多症患者的平扫CT图像进行多因素Logistic回归分析、影像组学诺模图和决策曲线分析，得出影像组学诺模图有助于准确预测单侧肾上腺结节患者发生醛固酮腺瘤的概率(AUC=0.912)，该图有助于临床决策。

2.3 肾上腺良、恶性肿瘤的鉴别

肾上腺肿瘤有着不同发病机制、临床表现和结果，对这些肿瘤的准确诊断及鉴别诊断对临床决策至关重要。由于10%～40%肾上腺偶发瘤是脂质贫乏的腺瘤，常规影像学诊断有时不够准确，可能会导致手术治疗过度。恶性肾上腺病变代谢活性增加，可能通过氟-18脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层显像摄取量增加来提示，但该技术的准确性仍存在争议。而影像组学可使用各种计算方法从CT和MRI获得定量参数，甚至有可能对异质肿瘤进行自动化分析，从而达到以无创的手段预测肿瘤的良、恶性。

Stanzione等[19]通过对55例肾上腺实质性病变(乏脂质性腺瘤21例，良性嗜铬细胞瘤15例，嗜酸细胞瘤1例，转移瘤12例，原发肿瘤6例)的T2WI图像和化学位移图像进行手动3D分割用于影像学特征提取，建立支持向量机的影像组学机器学习模型，指出MRI手工影像组学和机器学习管道对鉴别良、恶性的肾上腺乏脂性实质性病变是有价值的。Torresan等[20]通过回顾性研究19例肾上腺皮质肿瘤切除患者以及一组监测偶发肿瘤至少5年患者的平扫、动脉期和静脉期CT图像，在CT 图像上对病变部位进行勾画感兴趣体积以及提取5个一阶参数，27个二阶参数，通过CT纹理分析对肾上腺皮质肿瘤进行良、恶性鉴别诊断，当使用22.5 Hu的平均密度值作为CT纹理分析的阈值时，敏感度为95%，特异度为100%，得出影像组学结合CT纹理分析能够在几乎所有患者中区分肾上腺皮质肿瘤的良恶性。Ho等[21]通过回顾性研究23例肾上腺结节(15个脂质缺乏腺瘤和8个肾上腺恶性肿瘤)患者的平扫CT、对比增强CT(contrast-enhanced computed tomography, CECT)和MRI化学位移图像，在图像上进行纹理分析和影像组学特征分析，并提取21个二阶纹理特征，从而建立多因素Logistic回归模型，结果表明，CT纹理分析在鉴别肾上腺结节的良、恶性方面有潜在的作用(AUC=0.80)。Elmohr等[22]通过对54例肾上腺肿块(4.1～10 cm, 平均5.9 cm)患者的预对比期、静脉期(注射静脉造影剂后60～80 s)和延迟期(注射造影剂后15 min)的CT图像进行强度和几何形状的纹理特征分析来鉴别肾上腺大腺瘤和癌，同时将肾上腺病变的纹理分析结果与2名不同的放射科医生根据形态学标准分类诊断的结果进行比较，显示肾上腺腺瘤和癌的 CT 纹理分析可能改善肾上腺皮质肿瘤的 CT 评估，有助于提高肾上腺皮质肿瘤的CT诊断水平，可避免不必要的病理穿刺。

CT纹理分析在区分CECT上的良性和恶性肾上腺结节方面具有潜在的作用，并且可以减少对偶然发现的肾上腺结节检查中的额外成像研究的需要[23]。然而，CT纹理分析目前仍然只是一种研究工具，尚未应用于日常临床实践，这种新技术是否可以在标准实践中常规使用有待观察[24]。目前，影像组学在无功能小肾上腺皮质腺瘤与肾上腺皮质癌之间的鉴别诊断研究缺乏大数据病例，而精确区分这些良、恶性病变具有重要的临床意义[11]。

3 影像组学在评价肾上腺腺瘤治疗及预后的应用

肾上腺腺瘤的治疗和预后也是临床所关注的重点问题，影像组学能够协助治疗方案的选择以及预测预后，这对肾上腺腺瘤的治疗提供了良好的临床决策。Ansquer等[25]通过对49例嗜铬细胞瘤患者手术前的FDG-PET/CT和MIBG图像行影像组学分析并与纹理特征相结合，根据肾上腺病变和肝脏的标准摄取值(standard uptake value,SUV)以及SUV比值，从FDG-PET/CT图像中得出几个半定量参数并与代谢肿瘤体积(metabolic tumor volume,MTV)、总病变糖酵解(total lesion glycolysis，TLG)和最大标准摄取值(SUVmax)进行多元逻辑回归分析，结果显示FDG阳性48个，MIBG阳性39个，敏感度分别为92%和75%，而FDG和MIBG联合检查的敏感度可达98%，其中MTV与组织病理学测量的肿瘤大小有很强的相关性。由此作者提出，FDG-PET/CT有助于预测嗜铬细胞瘤的术前定性，并且可以与影像组学生物标志物[26]结合，为遗传易患性提供证据。Yi等[27]通过回顾性研究265名肾上腺肿瘤患者[训练队列212名(乏脂质性肾上腺腺瘤145名，嗜铬细胞瘤67名)；验证队列53名(乏脂质性肾上腺腺瘤36名；嗜铬细胞瘤17名)]的平扫CT及CECT图像进行影像组学诺模图和影像组学特征分析[M1(AUC，训练组0.957，验证组0.967)；M2(AUC，训练组0.955，验证组0.958)]，结果显示基于CT图像的影像组学诺模图(M1、M2)可以让临床医生在手术前凭借有限的特征值来正确预测肾上腺肿瘤患者的病理，对手术方案的选择具有重要意义，从而影响手术的预后。研究表明，使用预测性、预防性和个性化医学方法可在手术前正确预测肿瘤病理、防止手术中任何潜在的不良后果以及为每个患者提供个性化治疗策略[28]。影像组学对肾上腺肿瘤诊断、鉴别诊断、预后和复发预测等具有重要意义，可为临床诊断和治疗提供更多指导[29-30]。

4 影像组学在肾上腺腺瘤研究中尚存在的问题及展望

目前，影像组学已经应用于肾上腺腺瘤的诊断、鉴别诊断及预测术前的病理学特征，有着不可或缺的作用，但影像组学仍属于一门新兴的学科，在肾上腺腺瘤领域的研究尚处初步阶段，仍存在着许多不足之处：(1)实验设计缺乏前瞻性，需要多中心研究来验证结果在临床实践中的有效性；(2)影像组学还不是一个成熟的研究领域，故分析数据的统计方法必须不断优化；(3)样本量相对较小，存在相对局限性。近年来，影像组学正在迅速发展，影像组学数据与其他相关数据结合产生准确可靠的循证临床医学决策系统[31]。影像组学在诊断、治疗策略的选择、疗效预测、监测和预后评估等方面显示出良好的前景，为精准医疗提供良好的诊疗工具，影像基因组学已经开始将影像学特征与蛋白质组学和代谢组学等基因组学以外的更广泛的生物学参数联系起来，但影像基因组学在肾上腺腺瘤方面的研究略有所欠缺，日后可加大对肾上腺腺瘤的免疫学表型及生物学行为方面的研究。影像组学将会在肾上腺腺瘤的精准医疗中发挥重要的作用，对肾上腺腺瘤的早期诊断、鉴别诊断及治疗起着重要作用。