视网膜静脉阻塞合并黄斑水肿的治疗与展望

郝建章，张虎

(保定市第一医院眼科，河北 保定 071000)

视网膜静脉阻塞是临床上最常见的视网膜静脉血管病，黄斑水肿是视网膜静脉阻塞常见的并发症，也是造成视网膜静脉阻塞患者视力下降的主要原因之一。发病率在所有的视网膜血管性疾病中位列第2位，只比糖尿病性视网膜病变低[1]。视网膜静脉阻塞合并黄斑水肿常常会导致视网膜缺血缺氧，眼内血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)含量增高，从而导致视网膜新生血管生成，如不及时处理治疗，严重者会进一步继发玻璃体积血和(或)新生血管性青光眼，从而严重影响视力甚至失明。黄斑水肿大多数情况会和视网膜静脉阻塞同时出现，会造成患者视物不清，视物大小不等，视直线弯曲等症状，从而极大地影响患者的视觉效果，降低患者的生活质量。造成黄斑水肿及视网膜新生血管的根源在于玻璃体腔内VEGF含量的增高，故对患者进行抗VEGF药物治疗或应用激素抗炎治疗的方法对治疗视网膜静脉阻塞合并黄斑水肿有效。但是多种方法，多种药物间，哪种的疗效更好，对于不同患者哪种更贴合患者实际情况，都存在很多不同的意见[2]。目前临床上多依据患者自身状况而制定不同的治疗方案，并且多以几种治疗方法联合应用居多。笔者通过查阅相关文献及个人在接诊患者过程中不同治疗方案临床疗效体验，将罹患此病患者诊疗方案、治疗效果、疾病预后及治疗费用等进行总结与展望，便于发现潜在问题与影响因素，探索最优临床治疗方案。

1 相关概念

1.1 视网膜静脉阻塞的概念及病因

视网膜静脉阻塞类疾病多是因为高血压、高血脂、高血糖等各种原因导致视网膜静脉血液回流受阻，从而导致视网膜血液循环出现问题的一类疾病，视网膜静脉血管一旦发生了阻塞，就可称其为视网膜静脉阻塞。视网膜静脉阻塞包括视网膜中心性静脉阻塞和视网膜分支静脉阻塞, 按阻塞程度又可分为缺血型和非缺血型。

视网膜静脉阻塞的病因很多，受年龄和个体基础性疾病等多种因素影响。比如在老年患者群体中，临床诊断：第一，考虑患者是否有高血压、高血糖、高血脂“三高”的情形，“三高”是引起视网膜静脉阻塞常见的一个原因。第二，如果患者同时具有身体其他部位的血栓，比如颈动脉的栓塞，患者有可能会因为颈动脉栓子脱落而导致视网膜静脉阻塞；一些心脏病患者，比如有风湿性心脏病的患者，心脏瓣膜上有一些栓子，这些栓子可能会在房颤或某个特定时期发生栓塞脱落，栓子随着血流汇到眼睛，导致眼部静脉的小血管堵塞，形成视网膜静脉阻塞。第三，炎症因素，患者本身有血管炎症，在眼睛上表现为视网膜静脉阻塞。第四，眼睛其他局部病变导致，比如青光眼患者，眼压没有得到及时控制引起血液黏稠度增加，导致静脉回流受阻，这种情况下也直接引起视网膜静脉阻塞。第五，血流动力学因素，这类患者大多有血液成分改变、血液黏稠度改变及血小板凝聚性增高，使血液通过静脉管径狭窄处时更加困难，血栓更易于发生。

1.2 黄斑水肿的概念及成因

黄斑水肿并不是一种独立的疾病，它多指体液积存于黄斑区外丛状层Henle纤维间的一种病变。由于Henle纤维是由黄斑区中心凹呈放射状向四周倾斜分布的，因此形成的水肿多呈现出特殊的花瓣状外观。黄斑水肿是导致视物不清、视物大小不一、视直线弯曲等症状产生的主要原因。

血液视网膜屏障(内屏障)和(或)色素上皮屏障(外屏障)单独或同时受损均可导致黄斑水肿。引起内外屏障受损进而诱发黄斑水肿的眼底疾病有很多，有些会引起内屏障受损，有些会引起外屏障受损，有时同一种疾病会引起内外屏障同时受损。使血液视网膜屏障受损的常见疾病：(1)视网膜血管疾病，如糖尿病性视网膜病变、视网膜静脉阻塞(总干或颞侧分支)、视网膜毛细血管扩张症(Coats病)等；(2)眼内手术后，如白内障超声乳化+人工晶体植入术后，视网膜脱离手术后等；(3)眼内炎症，如视网膜血管炎、平坦部炎症及脉络膜炎等。引起视网膜下渗漏使色素上皮屏障受损的疾病：(1)视网膜下新生血管膜(中心性渗出性脉络膜视网膜病变、老年性黄斑变性、高度近视、眼底血管样条纹及外伤等)；(2)脉络膜肿瘤(黑色素瘤、血管瘤等)。

2 视网膜静脉阻塞合并黄斑水肿的治疗方法

2.1 传统中成药治疗

在发病早期，可应用活血化瘀中药治疗。这类药物可扩张血管，抑制血小板聚集，降低毛细血管的通透性，改善眼底视网膜微循环。

2.1.1 血栓通的应用

李晓宇等[3]研究认为，中医将视网膜静脉阻塞归属于“络损暴盲”“视瞻昏渺”及“血证”等范畴，基本病机为脉络阻滞导致血外溢于目，其中血瘀为关键，故治疗原则应为活血化瘀，疏经通络，近年来中药汤剂、中成药在临床上得到了较好的疗效并逐渐扩大应用。复方血栓通作为治疗视网膜静脉阻塞合并黄斑水肿的中成药，疗效显著，常用的剂型分为口服剂型和注射剂型。马宏杰等[4]研究认为，口服复方血栓通胶囊治疗各个阶段的视网膜静脉阻塞合并黄斑水肿，对改善视网膜的血液循环有较好的辅助作用，对减少黄斑水肿的复发和促进黄斑水肿对视网膜功能损害的恢复也有较好的疗效。国内有研究者[5-6]认为，在其他常用治疗的基础上加用血栓通注射液治疗视网膜静脉阻塞，可有效改善视网膜血液循环和血流变学特征。

2.1.2 和血明目片的应用

中医将视网膜静脉阻塞合并黄斑水肿归属“暴盲”“视大反小”“视瞻昏渺”等范畴[7-8]。在古医学书籍中关于视网膜静脉阻塞合并黄斑水肿记载较多，这种病多发生20～45岁的青壮年男性，单眼发病，常有自愈趋势，但容易复发，导致这种疾病的诱发因素通常为过度劳累、经常熬夜、长期精神紧张等。属于中医学的视瞻有色等范畴。《证治准绳·七窍门》记载：黄斑水肿患者会存在视物大小不一，视直线变形，视物缺损等症状[9-10]。《中医珍本集成》记载：看大的东西反而会变小。《目经大成》记载：看直的东西变弯曲[11]。《素问·金區真言论篇》记载：黄斑区的功能和脾脏相关联[12]。《素问·阴阳应象大论篇》记载：“中央生湿，湿生甘，甘生脾，其在天为湿，在体为肉，在脏为脾，在色为黄”[13]。均表示该病的发病与脾脏有密不可分关系。脾脏具有造血、存血、滤血及免疫功能，中医认为脾脏喜欢干燥而厌恶潮湿，它在人体中起到化水湿的作用，所以脾脏的功能正常，水饮运化就正常，自然就没有痰饮水湿的积聚。中医认为肝脏的经络与眼相连，眼依赖于肝脏的引流和肝脏血液的营养。中医认为肾脏与水的代谢相关。所以脾脏、肝脏、肾脏的正常与否和此病关系密切，三脏异常，经气不利、血行不畅、瘀血阻络、眼络不通而致病[14]。中医认为“脉不通则血不流”“血不利则为水”[15]。所以，可以依据相应的理论给予疏通经络，活血化瘀治疗。和血明目片由多种活血化瘀、疏通经络的中药组成，可用于治疗该病，并且已取得较好的临床效果[16]。视网膜静脉阻塞合并黄斑水肿的中成药治疗除使用血栓通、和血明目片这2种常用药物外，丹参注射液、通脉化瘀片、三七片等多种具有活血化瘀、疏通经络的药物均可依据患者的个体差异选择应用。

2.2 视网膜激光光凝治疗

视网膜激光光凝治疗的原理为利用激光产生的能量，使视网膜和黄斑区之间形成激光斑，激光斑的形成，可以构建一层屏障，减少毛细血管的渗漏，改善视网膜缺血缺氧的状态，从而达到减轻黄斑水肿的作用。虽然激光治疗无法打通阻塞的静脉血管，但是能降低视网膜耗氧量，重建视网膜供氧平衡，并且激光治疗可使病变区域封闭在激光斑范围内，这些因素都有助于玻璃体腔内VEGF浓度的下降，从而控制视网膜静脉阻塞病情的进展[17]。视网膜激光光凝治疗可有效减少毛细血管渗漏从而减轻视网膜水肿，促进渗出吸收。通过激光光凝封闭无灌注区对预防和治疗视网膜新生血管的生成有重要的作用。该病患者，可依据眼底血管造影结果进行病变部位视网膜的激光光凝。视网膜中心性静脉阻塞的患者因缺血缺氧的情况存在于整个视网膜，可依据眼底血管造影结果，行全视网膜激光光凝治疗。视网膜分支静脉阻塞的患者可依据眼底血管造影结果，行局部的视网膜激光光凝治疗。

2.3 糖皮质激素治疗

曲安奈德是肾上腺皮质激素药，具有强大的抗炎作用，且作用的持续时间较长[18-19]。对于口服药物治疗及视网膜激光光凝治疗效果欠佳的黄斑水肿患者，可以进行玻璃体腔注射曲安奈德治疗，利用激素的抗炎作用降低玻璃体腔内炎性因子的数量，降低黄斑水肿的高度，促进黄斑区功能的恢复，提高患者最佳矫正视力，从而有效地治疗视网膜静脉阻塞导致的黄斑囊样水肿[20]。近年研究证实玻璃体腔注射曲安奈德治疗因视网膜静脉阻塞所致黄斑囊样水肿有较好的疗效，对黄斑水肿的吸收有明显的易化作用[21-23]。曲安奈德价格相对较低，经济实用，且药物效果作用时间长，可达3个月以上。但依据笔者的临床用药体会，在玻璃体腔注射曲安奈德的治疗过程中，部分患者会引起继发性眼压升高等不良反应，故在玻璃体腔注射曲安奈德的过程中，应定期复查患者眼压，必要时给予相应的干预治疗。

2.4 抗VEGF药物的应用

视网膜激光光凝治疗可以改善视网膜静脉阻塞合并黄斑水肿患者视网膜缺血缺氧的状态，减少渗漏，降低眼内VEGF的含量。但是这种方法还是存在一定的局限性。这种治疗方案对黄斑区功能的恢复有限，并且存在多种相关并发症，如合并视网膜脱离，玻璃体积血等。故实际上视网膜激光光凝治疗是一种损伤性的治疗，在治疗过程中实际损伤了视网膜的正常结构。多数患者进行治疗后会存在视野缩小，暗视力下降等不良反应。故找出一种不损伤视网膜正常结构，且能有效治疗视网膜静脉阻塞合并黄斑水肿的方案就显得尤为重要。故抗VEGF治疗的药物被证明疗效以后，越来越多用在治疗视网膜血管疾病和黄斑水肿。

2.4.1 雷珠单抗注射液

雷珠单抗是G1,抗-(人血管内皮生长因子)Fab片段(人-鼠单克隆rhuFabV2γ1-链)，二硫键结合人-鼠单克隆rhuFabV2k-链。分子质量：48 ku。玻璃体腔内注射雷珠单抗能够有效地减少玻璃体腔内VEGF含量，抑制血管内皮细胞增殖，促进新生血管消退，对于减少血管渗漏也具有一定的促进作用，从而降低黄斑水肿高度，恢复视觉[24-25]，对视网膜静脉阻塞合并黄斑水肿治疗有较好的临床疗效。但因其价格较高，且药物半衰期相对较短，往往需长期多次注药治疗，继发高眼压、视网膜脱离等并发症的概率相对较高，且对患者自身经济条件有一定的要求。在选择此种药物治疗时，应考虑到患者的综合情况，加强沟通，并取得患者的知情同意。

2.4.2 康柏西普注射液

康柏西普是利用仓鼠卵巢细胞产生重组的融合蛋白。它是中国自主研发的第一个用于眼部治疗的抗防止新生血管生长因子类药物。其效果在临床应用中已得到眼科医师的广泛认可[26]。VEGF-A和胎盘生长因子是血管生长因子家族中的成员，在激活受体后会导致新生血管生成并影响血管通透性。康柏西普的原理是竞争性抑制防止新生血管生长因子与受体之间的结合，防止新生血管生长因子受体激活。相比雷珠单抗，康柏西普的作用持续时间更长，能降低眼内注射的次数，具有较好的抗VEGF作用，能够显著降低黄斑水肿的高度，提高患者的最佳矫正视力，同时，康柏西普的不良反应相对较少，用药也相对安全[27-28]。

2.5 纤溶制剂治疗

特别适用于纤维蛋白原增高的患者，可应用去纤酶或尿激酶静脉滴注，或口服胰激肽释放酶等药物。

2.6 手术治疗

如患者合并玻璃体积血，保守治疗效果较差，则可考虑行玻璃体切除手术治疗。

3 小结

视网膜静脉阻塞合并黄斑水肿的治疗并非要拘泥于某一种单一的治疗方案。临床治疗中，往往会采取上述治疗方案中的3种或3种以上的联合治疗。联合治疗能更有效地提高治疗效果，更好地恢复患者的视力水平。如发病早期未波及黄斑区的视网膜静脉阻塞可联合口服中成药和视网膜光凝治疗。波及到黄斑区的视网膜静脉阻塞可联合口服中成药、视网膜光凝及抗VEGF三联治疗。联合治疗能结合各种治疗方案中的优势，弥补各种治疗方案中的不足。另外，患者的经济承受能力及患者的依从性也是治疗中需要重视的问题。上述治疗方案中，有些治疗方案的费用较高，对于无法承受高昂治疗费用的患者，应适时调整治疗方案，比如用糖皮质激素代替抗VEGF药物。有些治疗方案需要患者有良好的依从性，对于依从性差或无法定期复查的患者，则尽量选择长效药物治疗。总之，对于视网膜静脉阻塞合并黄斑水肿的治疗，应考虑的更全面，结合患者的全身情况、经济情况、依从性等多种因素并结合自身临床用药体验，为患者设计个体化的治疗方案。