入院后1天胰岛素样生长因子1水平与新生儿缺氧缺血性脑病患儿近期运动和行为神经发育情况的关系研究

卢艳辉，刘振奎，王雅莉，高娇娇，曹燕玲，孙喜斌，王艳飞，郭卫平

新生儿缺氧缺血性脑病是由多种因素导致新生儿围生期窒息进而引起脑部缺氧缺血性损伤，其发病率约为0.86%，是新生儿致死的重要原因之一［1-2］。该疾病致病机制复杂，临床常采用药物、亚低温等方案进行综合对症支持治疗，但治疗后大部分患儿仍存在神经系统后遗症，增加患儿家庭和社会负担，严重影响患儿日后生长发育［3-4］。早期动态干预对减轻新生儿缺氧缺血性脑病相关临床症状、体征及减少神经系统后遗症的发生具有重要意义［5］。目前，CT、MRI等影像学方法已广泛应用于新生儿缺氧缺血性脑病的诊断和预后预测，具有较高的价值，但仍存在动态监测难、所观察的临床症状出现晚等局限性，限制了其在该疾病的诊断和预测中的应用效果。胰岛素样生长因子1（insulin like growth factor-1，IGF-1）是一种有4个结构域的特殊单肽，属于神经营养因子，能诱导脑部受损病灶的血管新生，恢复缺氧缺血部位的血流，减轻神经系统损伤，同时对神经干细胞具有一定的保护作用，对新生儿缺氧缺血性脑病患儿的神经功能恢复具有积极作用［6］。现有研究中，IGF-1常用于预测新生儿缺氧缺血性脑病早期疾病严重程度［7］、胎儿生长发育情况［8］及出生体质量［9］等方面，但其与神经系统损伤后恢复情况的关系研究较少。本研究旨在探讨入院后1 d IGF-1水平与新生儿缺氧缺血性脑病患儿近期运动和行为神经发育情况的关系，以期为临床早期干预提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取河北北方学院附属第一医院2019年7月至2020年9月收治的新生儿缺氧缺血性脑病患儿149例为研究对象。根据患儿入院后1 d的IGF-1水平变化情况，将IGF-1水平升高者作为升高组（n=89），其余患儿作为未升高组（n=60）。本研究经河北北方学院附属第一医院医学伦理委员会批准（批准编号：W2022002），两组患儿家属均对本研究知情同意。

1.2 纳入、排除、剔除标准 纳入标准：（1）患儿母亲为单胎足月初产妇；（2）患儿母亲无妊娠糖尿病、妊娠高血压等疾病；（3）符合《2018昆士兰临床指南：缺氧缺血性脑病介绍》［10］诊断标准，并经CT及MRI证实为新生儿缺氧缺血性脑病急性期；（4）出生60 min内脐动脉血pH值＜7；（5）出生后Apgar评分≤5分。排除标准：（1）出生时体质量＜1 800 g；（2）患儿母亲分娩前出现宫内感染、严重贫血、高危妊娠等情况；（3）先天畸形患儿；（4）伴有新生儿颅内出血或合并其他神经系统疾病患儿；（5）伴有持续性肺动脉高压患儿；（6）严重出血患儿。剔除标准：随访期间失访、转院、死亡患儿。

1.3 治疗方法 所有患者确诊后实施低流量吸氧、维持心率、维持血压、纠正水电解质紊乱、降低颅内压、控制惊厥等对症支持治疗，并根据《2018昆士兰临床指南：缺氧缺血性脑病介绍》［10］中的亚低温治疗指征要求，对所有患儿在出生6 h后实施亚低温治疗，即将患儿置于红外线辐射台上，并在鼻咽部和肛门处放置温度计，采用特制的冰帽包裹患儿头部，使鼻咽部温度维持在33 ℃左右，肛温维持在34 ℃左右，维持治疗72 h，治疗结束后，通过红外线辐射使体温以0.5℃/h的速度进行复温，维持时间为6 h。同时根据患儿具体情况，对症使用奥拉西坦、单唾液酸四己糖神经节苷脂钠、胞二磷胆碱等常规药物治疗。

1.4 随访 经河北北方学院附属第一医院判断患儿达到出院标准后开始对患儿进行随访，随访方法为电话、家访及门诊随访相结合的方式，随访内容主要包括患儿近期身高和体质量增长、饮食等基本情况，同时测定患儿运动神经发育和行为神经发育情况，随访频率为1次/月，随访至患儿12月龄，并嘱咐患儿家属如患儿出现不适应及时门诊随诊。

1.5 观察指标 （1）一般资料。收集患儿一般资料，包括性别、胎龄、出生时体质量、新生儿Apgar评分，入组时Peabody运动发育量表（第二版）（Peabody Developmental Motor Scale，PDMS-2）评分、新生儿神经行为评分（Neonatal Behavioral Neurologioal Assessment，NBNA）评分、IGF-1，分娩方式、疾病严重程度。（2）发育商（development quotient，DQ）：参考《0岁～6岁儿童发育行为评估量表（WS/T 580—2017）》［11］规范性附录A测评内容和规范性附录B的操作方法测定患儿入组及3、6、12月龄时DQ，测评内容主要包括大运动、精细动作、适应能力、语言、社会行为5方面，总分为150分，得分越高表示神经发育越好。（3）运动神经发育落后发生情况：采用PDMS-2评价患儿运动神经发育情况，评价内容包括精细运动商和粗大运动商，其中精细运动商包括抓握（26项）、视觉-运动整合（72项），粗大运动商包括反射（8项）、姿势（30项）、移动（89项）、实物操作（24项），精细运动商和粗大运动商评分之和＜80分则判定为运动神经发育落后［12］。（4）行为神经发育落后发生情况：采用NBNA评价患儿行为神经发育情况，评价内容主要包括新生儿行为能力（6项）、被动肌张力（4项）、主动肌张力（4项）、原始反射（3项）、一般反应（3项），分值均为0～2分，总分40分，评分≤37分即为行为神经发育落后［13］。

1.6 统计学方法 采用SPSS 21.0软件对数据进行统计学分析。所有数据进行正态性检验和方差齐性分析，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，重复测量资料比较采用双因素重复测量方差分析；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；两变量间的相关性分析采用Pearson相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 149例患儿中，失访12例（升高组7例，未升高组5例），成功随访137例（升高组82例，未升高组55例），随访成功率为91.95%（137/149）。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2 两组不同时间DQ比较 方法与时间在DQ上存在交互作用（P＜0.05）；方法、时间在DQ上主效应显著（P＜0.05）。升高组3、6、12月龄时DQ高于未升高组，差异有统计学意义（P＜0.05）；升高组、未升高组3、6、12月龄时DQ分别高于本组入组时，6、12月龄时DQ分别高于本组3月龄时，12月龄时DQ分别高于本组6月龄时，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组不同时间DQ比较（±s，分）Table 2 Comparison of DQ between the two groups at different time

表2 两组不同时间DQ比较（±s，分）Table 2 Comparison of DQ between the two groups at different time

注：a表示与升高组比较，P＜0.05；b表示与本组入组时比较，P＜0.05；c表示与本组3月龄时比较，P＜0.05；d表示与本组6月龄时比较，P＜0.05

组别 例数 入组 3月龄 6月龄 12月龄升高组 82 66.9±5.9 93.8±10.3b 105.8±7.8bc 113.8±10.2bcd未升高组 55 67.0±5.7 72.6±6.8ab 88.6±7.2abc 95.3±7.3abcd F值 F交互=4.774，F组间=56.050，F时间=13.700 P值 P交互＜0.001，P组间＜0.001，P时间＜0.001

2.3 两组不同时间运动神经发育落后发生率比较 升高组3、6、12月龄时运动神经发育落后发生率均低于未升高组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组不同时间运动神经发育落后发生率比较〔n（%）〕Table 3 Comparison of the incidence of motor nerve development retardation between the two groups at different time

2.4 两组不同时间行为神经发育落后发生率比较 升高组3、6、12月龄时行为神经发育落后发生率均低于未升高组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组不同时间行为神经发育落后发生率比较〔n（%）〕Table 4 Comparison of the incidence of behavior nerve development retardation between the two groups at different time

2.5 入院后1 d IGF-1水平与DQ的相关性 Pearson相关分析结果显示，新生儿缺氧缺血性脑病患儿入院后1 d IGF-1水平与3、6、12月龄时DQ均呈正相关（r值分别为0.511、0.557、0.605，P值均＜0.001）。

3 讨论

新生儿缺氧缺血性脑病是新生儿围生期窒息引起的严重并发症之一，可导致患儿残疾、死亡，约有30%的患儿经治疗后仍留有远期后遗症［14］。该疾病致病机制复杂，存在大量自由基破坏脑组织、炎性细胞释放损伤因子、神经细胞膜降解及其能量代谢衰竭等情况，患儿神经系统预后常不佳［15-16］。目前国内相关研究多集中于药物治疗、影像学表现及相关血清学因子对新生儿缺氧缺血性脑病的早期诊断价值，多数研究尚未对患儿早期运动和行为神经预后进行探讨。IGF-1是一种具有胰岛素样和生长素样调节作用的单肽，可以调控机体糖原和蛋白质合成、脂质分解、细胞增殖等多种生理功能，特别是在神经元的增殖和分化中发挥重要作用［17］。IGF-1在正常机体内处于动态平衡状态，但在脑损伤等的作用下原有的动态平衡被打破，其动态变化可能影响新生儿缺氧缺血性脑病患儿的神经功能预后情况。孔玉显等［18］对60例新生儿缺氧缺血性脑病患儿研究发现，急性期患儿IGF-1水平明显降低，且严重程度为重度的患儿IGF-1水平下降最为明显。本研究亦发现两组入组时IGF-1水平均低于参考范围（92.7～374.1 μg/ml）［19］，提示新生儿缺氧缺血性脑病对患儿神经系统损伤严重，机体在应激反应下重新分布IGF-1，大量调集患儿外周血中IGF-1至脑组织，参与中枢神经系统的修复，进而导致血清IGF-1水平明显下降。

研究表明，早期诊断和治疗新生儿缺氧缺血性脑病对患儿临床症状改善及神经功能预后具有积极意义［20］。本研究根据《2018昆士兰临床指南：缺氧缺血性脑病介绍》［10］中的亚低温治疗指征要求，对所有患儿采取亚低温联合常规对症支持综合治疗，但1 d后仍有55例患儿IGF-1水平未升高，可能与常规治疗临床有效率低及患儿自身耐受性较差有关，需临床医师针对此类患儿进一步制定个性化治疗方案，调整相关药物用药剂量及治疗频率，以期提高治疗效果。本研究结果显示，升高组3、6、12月龄时DQ高于未升高组，运动、行为神经发育落后发生率均低于未升高组，与王莉等［21］和POPKEN等［22］研究结果相似，提示新生儿缺氧缺血性脑病患儿入院后1 d IGF-1水平升高可能与更好的近期运动和行为神经发育有关。患儿经药物和亚低温等对症支持综合治疗后病情好转，内源性保护机制对外周血IGF-1需求减少，同时机体下丘脑-垂体轴调节中枢神经系统IGF基因表达，促进海马组织、小脑等脑部特殊组织的IGF-1 mRNA合成及表达［23］，使血清IGF-1水平升高，而IGF-1通过多种信号转导途径，如抑制糖原合成酶激酶3β活性、生成红细胞生成素、调节Ca2+通道等方式，保护受损神经元，减少神经细胞膜破坏，促进脑细胞的增殖、分化及神经轴突触的生长，进而起到营养神经作用，同时对患儿血糖进行调节，维持血糖平衡，减少因血糖紊乱而加重患儿神经系统损伤的发生［24-25］。本研究Pearson相关分析结果显示，入院后1 d IGF-1水平与3、6、12月龄时DQ均呈正相关，提示IGF-1水平与患儿神经发育情况密切相关，如能在入院1 d内有效提高IGF-1水平对患儿近期神经功能预后具有积极作用。

本研究存在一定局限性，暂未探讨IGF-1水平与患儿远期神经发育情况的关系，且样本量较小，为单中心研究，笔者将进一步收集相关数据资料，联合多中心研究，并延长随访时间，进一步分析IGF-1水平对患儿远期运动和行为神经发育的影响。

综上所述，新生儿缺氧缺血性脑病患儿入院后1 d IGF-1水平升高可能降低近期运动、行为神经发育落后发生率，且其与患儿神经发育情况呈正相关，临床医师可加强IGF-1监测，并采取综合对症支持治疗措施，以提高患儿的救治效果。

作者贡献：卢艳辉进行文章的构思与设计，论文的撰写与修订；刘振奎进行研究的实施与可行性分析，负责文章的质量控制及审校；高娇娇、曹燕玲、孙喜斌、郭卫平进行资料收集；王雅莉、王艳飞进行资料整理、统计学处理；卢艳辉、刘振奎对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。