带量采购政策实施前后抗血小板药物治疗急性冠脉综合征的疗效及安全性对比分析

白玉豪，李树仁，郝潇，罗飞，苑智慧，赵文静，李健超

急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是临床上常见的急危重症之一，死亡率高达76.04/10万［1］，其主要发病机制是动脉粥样硬化的不稳定斑块破裂或侵蚀导致血小板激活，最终造成冠状动脉内血栓形成。抗血栓治疗已经成为ACS治疗的基石，其中双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）（阿司匹林联合P2Y12受体拮抗剂）是国内外指南推荐的标准治疗方法［2-3］。P2Y12受体拮抗剂是ACS的基础治疗药物，其可通过抑制二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）的激活来实现抑制血小板聚集的目的［4］。带量采购政策是指通过“以量换价、量价挂钩、招采合一”的方式，达到合理降低药品价格的目的，以仿制药代替原研药，促进仿制药的质量和使用，以降低药费开支［5-6］。带量采购政策实施后，相关药品价格明显下降，降幅最高达95%以上，切实减轻了医疗负担，提高了患者的依从性［7］。但目前尚无针对带量采购政策实施后抗血小板药物治疗ACS的疗效及安全性的头对头研究。本研究旨在探讨带量采购政策实施前后抗血小板药物治疗ACS的疗效及安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2018年12月至2021年4月就诊于河北省人民医院的ACS患者333例为研究对象。根据带量采购政策实施及本院实际情况，以服用药物时间（2020-01-01）为界，将患者分为带量采购政策实施前组（A组，108例）和带量采购政策实施后组（B组，225例）。纳入标准：（1）符合《急性冠脉综合征急诊快速诊疗指南》［8］中ACS的诊断标准；（2）无双联抗血小板治疗禁忌证；（3）双联抗血小板治疗至少3 d后检测血小板聚集率。排除标准：（1）合并如先天性心脏病、严重心脏瓣膜病、心肌病等其他心脏病者；（2）对碘或碘造影剂过敏者；（3）并发或短期内存在严重肝肾功能不全、血液系统疾病、免疫性疾病、急性感染性疾病及其他消耗性疾病等者；（4）病历资料不全者。本研究经河北省人民医院医学伦理委员会审核（编号：2022008），所有患者对本研究知情同意。

1.2 治疗方法 所有患者予以双联抗血小板治疗（负荷量：阿司匹林300 mg+氯吡格雷300 mg或阿司匹林300 mg+替格瑞洛180 mg。维持量：阿司匹林100 mg、1次/d，联合氯吡格雷75 mg、1次/d，或联合替格瑞洛90 mg、2次/d），根据患者病情及意愿给予冠状动脉介入术或药物保守治疗。冠状动脉介入术由2～3名具有丰富手术经验的介入医师完成，按照《急性冠脉综合征急诊快速诊疗指南》［8］选用合适的介入类型及治疗方案。

1.3 临床资料收集 收集患者临床资料，包括性别、年龄、BMI、吸烟情况、ACS家族史，心肌梗死、冠心病、外周血管病、脑梗死或短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）、心律失常、慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）、高血压、糖尿病、高脂血症病史，疾病类型〔包括ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）、非ST段抬高型心肌梗死（non ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）、不稳定型心绞痛（unstable angina，UA）〕、既往治疗史〔经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）、冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG）、溶栓治疗〕、心脏超声检查指标〔包括左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒张末期内径（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左心室收缩末期内径（left ventricular end systolic diameter，LVESD）〕。

1.4 血小板聚集率检测 抗血小板药物治疗3～7 d后，检测患者血小板聚集率。采集患者晨起6：00空腹肘静脉血2.7 ml，注入含3.8%枸橼酸盐的抗凝真空采血管，1 h内使用美国Helena公司生产的血小板聚集仪（AggRAM），采用光比浊法（light transmission aggregation，LTA），分别将ADP和花生四烯酸作为诱导剂，检测血小板聚集率［9-10］。

1.5 统计终点事件发生情况 记录患者院内终点事件发生情况。同时通过门诊病历系统、住院病历系统、电话等方式，分别于患者出院后1、6个月对其进行随访，记录患者随访6个月终点事件发生情况。主要终点事件为：因心绞痛再入院、再发急性心肌梗死、脑卒中、再次血运重建、心力衰竭、死亡；次要终点事件为：消化道出血、脑出血、其他部位出血。

1.6 统计学方法 采用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用非参数检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验或Fisher's确切概率法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料比较 两组性别、年龄、吸烟率、疾病类型、LVEF、LVEDD、LVESD和有心肌梗死、冠心病、外周血管病、脑梗死或TIA、心律失常、CKD、高血压、糖尿病、高脂血症病史者所占比例及有PCI、CABG、溶栓治疗史者所占比例比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；A组BMI、有ACS家族史者所占比例高于B组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 A组与B组临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data between group A and group B

2.2 两组血小板聚集率比较 A组花生四烯酸诱导的血小板聚集率为12.0%（4.1%，26.2%），低于B组的12.7%（6.3%，28.4%），差异有统计学意义（Z=3.228，P=0.001）。A组中采用氯吡格雷治疗的患者有55例，其ADP诱导的血小板聚集率为（40.8±18.9）%；B组中采用氯吡格雷治疗的患者有131例，其ADP诱导的血小板聚集率为52.3%（40.0%，62.6%）；A组中采用氯吡格雷治疗的患者的ADP诱导的血小板聚集率低于B组，差异有统计学意义（Z=3.106，P=0.002）。A组中采用替格瑞洛治疗的患者有53例，其ADP诱导的血小板聚集率为（34.4±16.0）%；B组中采用替格瑞洛治疗的患者有94例，其ADP诱导的血小板聚集率为（30.6±10.9）%；A组与B组中采用替格瑞洛治疗的患者的ADP诱导的血小板聚集率比较，差异无统计学意义（t=1.484，P=0.142）。A组中采用氯吡格雷治疗的患者与采用替格瑞洛治疗的患者的ADP诱导的血小板聚率比较，差异无统计学意义（t=1.907，P=0.056）；B组中采用氯吡格雷治疗的患者的ADP诱导的血小板聚率高于采用替格瑞洛治疗的患者，差异有统计学意义（Z=7.871，P＜0.001）。

2.3 两组不良事件发生率比较 A组与B组中采用氯吡格雷治疗的患者院内、随访6个月主要终点事件、次要终点事件发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。A组与B组中采用替格瑞洛治疗的患者均未发生院内主要终点事件；A组与B组中采用替格瑞洛治疗的患者院内次要终点事件发生率及随访6个月主要终点事件、次要终点事件发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表2 A组与B组中采用氯吡格雷治疗的患者终点事件发生率比较〔n（%）〕Table 2 Comparison of the incidence of end-point events in patients treated with clopidogrel between group A and group B

表3 A组与B组中采用替格瑞洛治疗的患者终点事件发生率比较〔n（%）〕Table 3 Comparison of the incidence of end-point events in patients treated with tigritol between group A and group B

3 讨论

带量采购政策实施以来，氯吡格雷的用药频度增长了近30%，限定日费用下降了60%［11］，有效减轻了患者的医疗负担，但有学者提出中标药品的质量可能存在一定隐患［5］，且目前尚无针对带量采购政策实施后相关药物质量的头对头研究。本研究旨在探讨带量采购政策实施前后，抗血小板药物治疗ACS的疗效及安全性。

血小板在ACS的发生发展中具有关键作用，ACS患者血小板聚集功能与体内炎性反应存在内在关联性，通过多途径抑制血小板聚集活化是抗血小板药物治疗ACS的作用机制［12-13］。本研究结果显示，A组花生四烯酸诱导的血小板聚集率低于B组，A组中采用氯吡格雷治疗的患者的ADP诱导的血小板聚集率低于B组，A组与B组中采用替格瑞洛治疗的患者的ADP诱导的血小板聚集率比较无统计学差异，提示带量采购政策实施后抗血小板药物治疗ACS的疗效不劣于带量采购政策实施前。既往多项研究结果［3，14-16］均证实，替格瑞洛抑制血小板聚集效果优于氯吡格雷，这可能与替格瑞洛作用方式有关，替格瑞洛通过与P2Y12受体可逆性结合来抑制血小板激活，且不受肝酶细胞色素P450（cytochrome P450，CYP）2C19基因型的影响，此外，替格瑞洛还可通过腺苷介导产生抗炎效果，因而其在改善心肌灌注方面优于氯吡格雷［17-19］。但本研究结果显示，B组中采用氯吡格雷治疗的患者的ADP诱导的血小板聚率分别高于本组采用替格瑞洛治疗的患者，A组中采用氯吡格雷治疗的患者与采用替格瑞洛治疗的患者的ADP诱导的血小板聚率比较无统计学差异，与上述研究结果不完全一致，可能与本研究样本量较小相关，需联合多中心、扩大样本量进一步研究证实。

研究显示，带量采购政策实施后，ACS患者应用P2Y12受体拮抗剂，其不良事件发生情况与带量采购政策实施前无统计学差异，提示带量采购政策实施前后抗血小板药物治疗ACS的安全性相当［20］。本研究结果亦显示，A组与B组中采用氯吡格雷治疗的患者院内、随访6个月主要终点事件、次要终点事件发生率比较无统计学差异；A组与B组中采用替格瑞洛治疗的患者均未发生院内主要终点事件，A组与B组中采用替格瑞洛治疗的患者院内次要终点事件发生率及随访6个月主要终点事件、次要终点事件发生率比较无统计学差异。

本研究发现，尽管带量采购政策实施前后ACS患者血小板聚集水平不同，但总体终点事件发生率无明显差异，与SILLER-MATULA等［21］研究结果相反，分析原因可能与以下因素有关：一方面，虽然带量采购政策实施前后抗血小板药物抑制血小板聚集的程度不同，但其均可有效抑制血小板聚集；此外，随着用药时间的延长，血小板聚集率可能会进一步下降，达到稳定斑块、抑制血栓形成的效果。另一方面，降脂药物的应用可抑制三酰甘油及胆固醇的代谢，降低血清炎性因子水平，改善内皮功能，达到减少动脉粥样硬化斑块形成、增加斑块稳定性的治疗效果，这在一定程度上减少了终点事件的发生，同时增强了抗血小板药物的疗效及安全性［22-24］。

综上所述，带量采购政策实施后抗血小板药物治疗ACS的疗效及安全性不劣于带量采购政策实施前，这肯定了带量采购政策的有效性。但本研究为单中心研究，且样本量较小、随访周期短，研究具有一定局限性，有必要扩大样本量、联合多中心进行长期随访研究，进一步探讨能降低ACS患者不良事件发生率的有效血小板聚集率，从而全面评价带量采购政策实施后抗血小板药物治疗ACS的有效性及安全性。

作者贡献：李树仁进行文章的构思与设计，负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理；白玉豪进行研究的实施与可行性分析，文献/资料收集、整理，撰写论文；罗飞、苑智慧、赵文静进行资料收集、整理；白玉豪、郝潇、李健超进行论文的修订。

本文无利益冲突。