基于MRI影像组学鉴别卵巢卵泡膜细胞瘤与阔韧带肌瘤

夏旭东，李铭，王海彬，王功夏，王亚龙，周小山

河南省安阳市肿瘤医院医学影像科，河南 安阳 455001；*通信作者 夏旭东 906093663@qq.com

卵巢卵泡膜细胞瘤（ovarian thecoma，OTCA）是卵巢性索间质肿瘤，多为良性，部分可发生恶变。阔韧带肌瘤（board ligament myoma，BLM）与卵泡膜细胞瘤部位相同，并具有相似的影像特征，两者在临床上经常误诊[1]。由于OTCA的雌激素效应可导致子宫内膜增生和子宫内膜癌[2]，两者的治疗策略不同，因此术前明确诊断具有重要意义。近年研究表明，影像组学能够从医学图像中挖掘出许多肉眼无法辨别的更多有价值的信息和特征，能够反映肿瘤异质性、蛋白组学、基因组学等微观细胞分子病理特征，在提高术前诊断、个性化治疗、评估预后方面具有很大的潜能[3]。本研究基于MRI影像组学评估其鉴别OTCA和BLM的价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性纳入2016年1月—2021年3月于安阳市肿瘤医院经手术病理证实为OTCA和BLM的患者，纳入标准：术前2周内在本院行MRI检查，包括MRI平扫及增强扫描。排除标准：①图像质量差；②肿瘤＜1 cm。采用分层抽样方式按照7∶3分割为训练组104例和测试组30例，根据病理结果分为OTCA亚组和BLM亚组。本研究通过安阳市肿瘤医院医学伦理委员会批准（审批号：2021WZ03K01），并免除患者知情同意。

1.2 MRI检查 使用飞利浦3.0T MR Achieva/Intera扫描仪，配以体部16通道SENSE XL TORSO线圈。扫描序列及参数：常规扫描层厚5 mm，层间距1.5 mm，视野28 cm×37 cm。横断位TSE-T1WI序列（TR 580 ms，TE 10 ms），横断位TSE-T2WI常规和脂肪抑制序列（TR 3 700 ms，TE 80 ms），横断位扩散加权成像（DWI）序列（b=1 000 s/mm2，TR 1 000 ms）。T1WI增强扫描采用脂肪抑制序列，使用高压注射器经肘静脉团注对比剂钆喷酸葡胺0.2 mmol/kg，流速2.5 ml/s，静脉注射后扫描。

1.3 影像学观察指标 由2名MRI诊断副主任医师（具有15年以上工作经验）采用双盲法在PACS系统共同阅片，意见不一致时协商解决。观察肿瘤的大小、形态、信号特点等。

记录两组以下MRI图像特征：大小[最大截面：（横向直径+前后直径）/2]；形态（圆形/椭圆形、不规则形）；边界（清晰与否）；位置（右侧或左侧附件区）；同侧卵巢的可见性（可见或不可见）；T2WI成像和DWI上实性区域的信号强度（低、等、高，与子宫相比）；表观扩散系数（ADC，测量肿瘤实体区域3次，并计算平均值）；囊性程度（分级为0～3级，0级无囊变，1级为囊性改变面积＜1/3；2级为1/3～2/3；3级为＞2/3）；实性区动脉期（20 s）强化（轻度、中度、明显强化，与子宫肌相比）；外周囊性区（存在或不存在）；子宫内膜增生（绝经前子宫内膜厚度5 mm，绝经后16 mm），腹水（存在或不存在）。

1.4 影像组学特征提取与筛选 轴位T2WI脂肪抑制序列原始图像以DICOM格式导出，图像经灰度标准化后，分别由2名主治医师（具有10年以上工作经验）使用3D-Slicer（4.10.2）软件沿病变最大层面的边缘手动勾画感兴趣区（ROI）（图1、2），使用Radiomics插件提取影像组学特征，共提取93组特征，包括18个直方图特征，75个原始纹理特征。对提取的影像组学参数进行数据预处理和Z-score标准化后，在训练组中采用最小冗余最大相关去除冗余和不相干特征，采用最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）方法进行特征筛选，根据筛选的特征及其相应权重系数的线性组合建立影像组学分类器，并计算每位患者的影像组学标签评分（RAD评分）。

图1 女，55岁，左侧OTCA。A.病灶可见片状低信号（箭）为纤维成分，外周囊性区可见（星号）；B.增强扫描病灶强化明显低于子宫；C.ADC图显示实性成分呈低信号；D.于T2脂肪抑制序列避开囊性区，勾画ROI（绿色区域）

1.5 统计学方法 使用SPSS 24.0及R 4.1.0进行分析。正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（Q1，Q3）描述，组间比较行Mann-WhitneyU检验。计量资料以例（%）进行描述，组间比较行χ2检验或Fisher精确概率法。采用组内相关系数（ICC）评价2名医师提取特征的一致性。在训练组中采用单因素和多因素Logistic回归构建预测模型，测试组用于外部验证。采用受试者工作特征（ROC）曲线及Hosmer-Lemeshow拟合优度检验绘制校准曲线评价模型。采用DeLong检验比较模型诊断效能，P＜0.05为差异有统计学意义。

图2 女，右侧阔韧带平滑肌瘤，局部伴水肿变性。A.T2脂肪抑制序列显示病灶呈不均质等、低信号（箭），与子宫左侧肌壁间平滑肌瘤信号相仿（箭头）；B.增强扫描呈中度强化，水肿变性区域强化低于子宫（箭）；C.ADC图示病灶呈等信号；D.于T2脂肪抑制序列勾画ROI（绿色区域）

2 结果

2.1 一般资料 共纳入134例患者，训练组104例，其中BLM 47例，OTCA 57例；测试组30例，其中BLM 11例，OTCA 19例。训练组与测试组中，BLM和OTCA亚组患者年龄及肿瘤大小差异均无统计学意义（P均＞0.05）。训练组中2个亚组间绝经状态比较，差异有统计学意义（χ2=4.401，P=0.032），见表1。

表1 训练组和测试组的OTCA与BLM亚组间临床及MRI图像特征比较

续表1

2.2 一致性评估 2名医师提取纹理特征的一致性较好（ICC=0.782～0.861），选取2名医师提取特征的平均值进行影像组学分析。

2.3 MRI图像特征 单因素分析显示，训练组内BLM和OTCA亚组间外周囊性区、子宫内膜增厚、同侧卵巢可见性、动脉期强化程度、盆腔积液及ADC值等差异有统计学意义（P均＜0.05），而训练组内肿瘤大小、部位、边界、形态、有无囊变坏死、DWI及T2信号强度2个亚组间差异无统计学意义（P均＞0.05），见表1。

多因素Logistic回归分析显示，同侧卵巢可见性、外周囊性区、动脉期强化程度及ADC值是鉴别OTCA和BLM的独立因素（P均＜0.05），见表2。

表2 MRI图像特征多因素分析

2.4 影像组学特征 93个纹理特征经最小冗余最大相关及LASSO回归进行数据降维，共筛选出6个影像组学特征（图3），根据回归模型中变量的回归系数，建立线性方程计算影像组学标签评分。RAD评分=－6.819+0.029 Firstorder_Entropy － 0.012 Glcm_SumSquares+0.023 Glcm_Imc1+0.013 Glcm_DifferenceVariance － 0.003 Gldm_GrayLevel NonUniformity+0.146 Gldm_Small Dependence Low Gray Level Emphasis。Entropy为一阶直方图（First order）中的一个特征，SumSquares、Imc1、DifferenceVariance为灰度共生矩阵特征（gray-level cooccurrence matrix，GLCM）中的3个特征，GrayLevel NonUniformity、Small Dependence Low Gray Level Emphasis为灰度相关矩阵特征（gray-level dependence matrix，GLDM）中的2个特征。训练组OTCA和BLM亚组间的RAD评分分别为1.420±1.785、-0.740±1.492，测试组OTCA 和BLM 亚组间的RAD 评分分别为1.420±1.512、－0.720±1.680，差异均有统计学意义（t=5.565、3.660，P均＜0.05）。

图3 LASSO回归筛选影像组学特征。A为LASSO回归系数分布图；B为LASSO回归交叉验证图

2.5 诊断模型效能评价 基于MRI图像特征在训练组和测试组鉴别OTCA与BLM的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.800、0.767。RAD评分的AUC分别为0.843、0.832。以联合MRI图像特征和RAD评分诊断效能最高，在训练组和测试组AUC分别为0.900和0.891，敏感度分别为0.958和0.998，特异度分别为0.826和0.750，准确度分别为0.838和0.801，在内部验证和外部检验具有较好的拟合度，校准曲线示模型预测值和实际观察值均具有良好的一致性（表3，图4、5）。联合MRI图像特征和RAD评分较MRI图像特征具有较好的诊断效能（P＜0.05），见表4。

表4 训练组与验证组不同模型AUC比较

图4 3个模型的训练组和测试组校准曲线。A.MRI图像特征（训练组）；B.RAD评分（训练组）；C.联合（训练组）；D.MRI图像特征（测试组）；E.RAD评分（测试组）；F.联合（测试组）

表3 不同模型训练组与验证组ROC评价模型效能

3 讨论

术前明确诊断卵巢OTCA与BLM具有重要临床意义。MRI软组织分辨率较高，可以多方位观察肿瘤形态及周围关系，并具有多参数、多序列检查，可以为诊断提供更多的准确信息，是鉴别OTCA和BLM的重要方法[4]。本研究发现，联合MRI图像特征（外周囊性区、子宫内膜增厚、同侧卵巢可见性、动脉期强化程度、盆腔积液及ADC值等）和影像组学RAD评分模型的诊断效能最高。影像组学结合传统基于图像的分析可以弥补传统MRI的不足，提高MRI鉴别OTCA和BLM的能力。3.1 OTCA与BLM的MRI特征 外周囊性区的存在可以作为一种新的影像学生物标志物区分OTCA和BLM[5]。由于血液供应不足，肿瘤随着生长会发生囊变、坏死或退行性变，外周囊性区可能发生在此基础上，病理表现为水肿性改变[6]。本研究中，测试组中54.4%（31/57）的OTCA表现出这一特征，而BLM的发生率仅为25.5%（12/39）；多因素分析中，外周囊性区亦有统计学意义（OR=2.339，P＜0.05）。这可能是因为OTCA为少血供肿瘤，本研究中，OTCA组31.6%（18/57）呈中度或明显强化，远低于BLM组的87.2%（41/47），与以往报道相符[7]；另一个原因可能是卵泡膜细胞分泌的雌激素活性普遍存在，而雌激素水平

升高与肿瘤发生囊性坏死具有相关性[8]。然而本研究未纳入患者的性激素水平，尽管推测性激素水平与外周囊性区的发生可能存在显著相关性，但是需要进一步研究确定。

图5 MRI图像特征、RAD评分及联合模型的ROC曲线。A为训练组；B为测试组

本研究以观察到卵泡为卵巢存在为判断标准[9]，发现OTCA同侧卵巢可见率低，可能是由于OTCA绝经状态发生比例高，卵巢萎缩、退化所致，与Chung等[10]的研究相符。OTCA和BLM均可发生盆腔积液，主要是因为肿瘤压迫引起淋巴结或静脉回流障碍[11]。本研究显示，OTCA较BLM更易出现盆腔积液，可能是由于OTCA表现的雌激素活性会导致类似卵巢过度刺激综合征，增加部分毛细血管的渗透性[4]。

ADC值作为反映扩散的相关参数，目前广泛用于诊断良、恶性肿瘤及评估疗效。ADC值可用于区分卵巢良、恶性肿瘤[12]。卵巢纤维瘤、卵泡膜/纤维卵泡膜细胞等良性肿瘤中胶原纤维密集、成纤维细胞丰富，ADC值较低[13]。这可能是由于“T2衰减效应”或梭形细胞和卵泡膜细胞瘤排列密集导致细胞外液减少所致[14]。本研究中，OTCA组ADC值显著低于BLM，与既往研究一致，因此，ADC值通过定量分析可以用于鉴别OTCA和BLM。

3.2 影像组学对OTCA与BLM的鉴别诊断价值 常规MRI鉴别OTCA与BLM存在困难[15-16]。本研究基于MRI图像特征所建立的多因素Logistic回归模型在训练组和测试组中诊断效能一般，这可能是由于OTCA和BLM的传统MRI特征重叠较多[17]。不同于传统影像学依靠影像医师的肉眼分辨及临床经验，影像组学深度发掘、比较相关医学检查图像的影像组学特征，客观地反映肿瘤内部的异质性等病理生理情况，对描述肿瘤表型、预测治疗效果和鉴别良恶性有重要作用[18-19]。Zheng等[20]以CT纹理分析鉴别腮腺淋巴相关的良恶性，发现恶性结节异质性较强，较良性结节的RAD评分高。本研究中，OTCA较BLM的RAD评分高，反映OTCA在组织学上比BLM更具有异质性，与Wei等[5]的研究相符。本研究中，RAD评分鉴别OTCA和BLM较MRI图像特征效能稍有提高，训练组和测试组AUC分别为0.843、0.832，但无显著差异。联合MRI图像特征和RAD评分在3个模型中效能最好，在训练组和测试组均具有良好的区分度，AUC分别为0.900、0.891，并表现出良好的拟合度，较传统MRI图像特征的AUC显著提高（P＜0.05）。因此，影像组学结合传统基于图像的分析可以弥补传统MRI的不足，提高MRI鉴别OTCA和BLM的能力。

3.3 本研究的局限性 本研究较既往研究样本量大，可信度较高，但在ROI的勾画上可能仍然存在一定的问题，如仅选择肿瘤最大层面勾画ROI，可能丢失空间信息；ROI由医师手动勾画，耗时并具有主观性。在后续研究中可采用3D自动分割或勾画ROI的方法避免以上问题。此外，本研究未包括性激素水平、CA125水平等指标，今后将进一步研究OTCA的临床特征。

总之，基于MRI影像组学可以弥补传统MRI技术的不足，提高MRI鉴别OTCA与BLM的能力。