布地奈德福莫特罗粉吸入剂联合孟鲁司特钠治疗咳嗽变异性哮喘患者的效果及对气道功能和炎症指标的影响

刘 青

湖北省咸宁市中医医院呼吸内科，湖北咸宁 437100

咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA），该病最早在1927年由Gluser 报道[1]，是以咳嗽为主要临床症状的一种特殊类型哮喘。目前关于CVA 的机制相关研究较多，但仍未完全阐明其具体机制，多数学者认为该病发病与哮喘类似，以气道高反应性及炎性浸润为主，同时合并机体免疫功能的改变。临床研究证实[2]，CVA 患者病情可在清晨或夜间出现明显加重，可出现如刺激性咳嗽等症状，就诊时易误诊为支气管炎。目前CVA 的治疗以β2受体激动药及糖皮质激素类药物为主，可快速改善患者临床症状，但仍存在复发等情况，综合疗效欠佳。孟鲁司特钠属于一种常用的白三烯受体拮抗剂，目前研究证实，孟鲁司特钠进入人体后可与白三烯多肽结合，抑制其表达，进而减轻患者局部炎症反应，同时可降低气道高反应性[3]。目前关于布地奈德福莫特罗粉吸入剂联合孟鲁司特钠治疗CVA 的相关报道较少，缺乏足量文献加以证实，本研究以此为切入，探讨二者联合对CVA 患者的有效性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年12月至2020年12月咸宁市中医医院呼吸内科收治的CVA 患者79 例作为研究对象，按照随机数字表法将其分为观察组（n=39）和对照组（n=40）。对照组中，男22 例，女18 例；年龄23～61 岁，平均（42.35±6.55）岁；病程6～21年，平均（8.54±1.08）年；合并吸烟史16 例，合并饮酒史11 例；病情严重程度：轻度17 例，中度14 例，重度9 例。观察组中，男19 例，女22 例；年龄25～63 岁，平均（43.54±7.24）岁；病程5～22年，平均（8.52±1.17）年；合并吸烟史15 例，合并饮酒史9 例；病情严重程度：轻度18 例，中度11例，重度10 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：①参考《支气管哮喘基层合理用药指南》 中关于咳嗽变异性哮喘的诊断标准明确诊断[4]；②年龄18～65 岁；③支气管激发试验阳性； ④此次发病的咳嗽病程在3 周及以上；⑤影像学检查显示胸部无阳性体征。排除标准：①入组前1 个月内接受过CVA 相关治疗；②入组前1 个月内服用过抗生素、免疫制剂等可能对本研究结果产生影响药物者；③合并免疫系统疾病；④妊娠期或哺乳期女性；⑤合并认知功能障碍、精神病史者；⑥合并恶性肿瘤者。本研究经过咸宁市中医医院医学伦理委员会批准，所有患者及家属均签署知情同意书。

1.2 方法

两组患者入院后完善相关检查，对照组患者给予常规解痉平喘、吸氧、止咳等治疗，给予布地奈德福莫特罗粉吸入剂（AstraZeneca AB，注册证号H20140457，生产批号：20191124，规格：120 吸/支），剂量为2 吸/次，2 次/d，若患者症状控制良好，则逐渐降低用量至1 吸/次。观察组在对照组用药基础上增加孟鲁司特钠（青岛百洋制药有限公司，国药准字H20183239，规格：10 mg×5 片/盒，生产批号：20191015），10 mg/次，1 次/d。所有患者均连续治疗4 周。

1.3 观察指标及评价标准

①比较两组患者治疗前1 d 及治疗完成后次日的肺功能指标，包括第一秒用力呼气量（forced expiratory volume 1，FEV1）、 用力肺活量 （forced vital capacity，FVC）及FEV1/FVC，在治疗前1 d 及治疗完成后次日由专业检测人员采用肺功能仪（广州澳迅仪器有限公司，型号：AS-507，注册证编号：国械注进20162211982） 检测患者的FEV1、FVC 及FEV1/FVC，连续检测3 次后取平均值为最终结果。②比较两组患者治疗后总有效率，参考相关文献[5]，根据患者肺功能改善情况及临床症状变化情况，将治疗效果分为：痊愈、显效、有效及无效，FEV1/FVC 较治疗前增加35%及以上，或高于预计值的80%，咳嗽、胸闷、气促等临床症状完全缓解，判定为痊愈；FEV1/FVC 较治疗前增加范围在25%～<35%，或为预计值的60%～80%，咳嗽、胸闷、气促等临床症状有所缓解，判定为显效；FEV1/FVC 较治疗前增加范围在15%～<25%，咳嗽、胸闷、气促等临床症状有所好转，但仍需进行积极控制，判定为有效；FEV1/FVC 较治疗前增加范围在15%以下，或较治疗前降低，咳嗽、胸闷、气促等临床症状无明显好转甚至加重，需进行积极控制，判定为无效。总有效率=（痊愈+显效+有效） 例数/总例数×100.00%。③比较两组患者治疗前1 d 及治疗完成后次日的血清炎症因子指标，包括白细胞介素-4（interleukin-4，IL-4）、白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）及γ 干扰素（interferon-γ，IFN-γ），在治疗前1 d 及治疗后次日清晨，患者在空腹状态（禁饮禁食超过8 h）下，抽取患者外周静脉血10 ml 送检，使用低速离心机（美国贝克曼公司，型号：Avanti J-HC）对血液标本进行10 min离心（离心转速为6000 r/min，离心半径为10 cm），取上清液放置冰箱（温度在-80℃以下）待检，采用酶联免疫吸附法检测上述指标，由上海哈灵生物科技有限公司提供试剂盒，检测过程由经过培训的专人严格按照说明书完成。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0 统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t 检验，计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后肺功能指标的比较

两组患者治疗前的FVC、FEV1及FEV1/FVC 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗后的F VC、FEV1及FEV1/FVC 均高于本组治疗前；观察组治疗后的FVC、FEV1及FEV1/FVC 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者治疗前后肺功能指标的比较（±s）

表1 两组患者治疗前后肺功能指标的比较（±s）

注 FVC：用力肺活量；FEV1：第1 秒用力呼气量；FEV1/FVC：第1 秒用力呼气量与用力肺活量的比值

组别 FVC（L）治疗前 治疗后 t 值 P 值FEV1（L）治疗前 治疗后 t 值 P 值FEV1/FVC治疗前 治疗后 t 值 P 值观察组（n=39）对照组（n=40）t 值P 值2.93±0.33 2.89±0.32 1.114 0.097 3.87±0.45 3.18±0.46 3.452 0.002 17.560 8.258<0.001<0.001 1.55±0.43 1.57±0.45 0.202 0.841 2.81±0.26 2.29±0.22 13.459<0.001 22.882 6.019<0.001<0.001 55.97±4.17 56.20±4.22 1.025 0.147 82.13±4.64 73.65±3.98 7.755<0.001 16.504 7.635<0.001<0.001

2.2 两组患者治疗总有效率的比较

观察组的治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者治疗总有效率的比较[n（%）]

2.3 两组患者治疗前后炎症因子的比较

两组患者治疗前的IL-8、IL-4 及IFN-γ 比较，差异无统计学意义（P＞0.05），两组患者治疗后IL-8、IL-4 均低于本组治疗前，IFN-γ 均高于本组治疗前，治疗后观察组的IL-8 及IL-4 水平低于对照组，IFN-γ 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 两组患者治疗前后炎症因子的比较（±s）

表3 两组患者治疗前后炎症因子的比较（±s）

注 IL-8：白细胞介素-8；IL-4：白细胞介素；IFN-γ：γ 干扰素

组别 IL-8（ng/ml）治疗前 治疗后 t 值 P 值IL-4（pg/ml）治疗前 治疗后 t 值 P 值IFN-γ（pg/ml）治疗前 治疗后 t 值 P 值观察组（n=39）对照组（n=40）t 值P 值21.70±3.92 21.34±3.87 0.598 0.515 10.68±2.53 17.22±3.08 8.318<0.001 16.263 8.759<0.001<0.001 23.52±3.36 23.19±3.40 1.284 0.084 10.15±1.93 16.13±2.18 13.482<0.001 15.204 10.542<0.001<0.001 6.55±1.28 6.47±1.30 0.276 0.784 13.16±2.24 7.81±1.73 4.501<0.001 12.357 15.045<0.001<0.001

3 讨论

CVA 是一种常见的哮喘类型，数据显示全球目前约有3 亿哮喘患者，随空气污染加重，哮喘发病率呈逐年上升趋势[6]。患者在冷空气、剧烈运动等因素作用下可引起气道重塑等一系列改变，最终诱发CVA。临床研究表明，CVA 症状以干咳为主，且发病机制与哮喘高度相似，主要由肥大细胞、T 淋巴细胞、中性粒细胞等多种免疫细胞参与，在多种细胞因子作用下导致机体气道出现慢性的炎症反应[7]。关于CVA 免疫学的研究证实[8]，患者可出现辅助性T 细胞（helper T cell，Th）的比例紊乱，其中Th1 反应性降低，同时Th2反应性增加，其中后者能诱导气道重塑及高反应性，而前者可诱发及家中气道炎症反应。国外研究证实[9]，T 淋巴细胞在分化过程中根据产生的细胞因子的差异性可分为Th1 与Th2，其中Th2 主要产生IL-4、IL-8等细胞因子，可诱导B 细胞合成免疫球蛋白E（immunoglobulin E，Ig E）抗体，介导体液免疫，而前者主要产生IFN-γ，能够活化巨噬细胞，介导细胞免疫，Th1 与Th2 相互拮抗及促进形成复杂的细胞因子网络共同调节机体的免疫功能[10-12]。

目前在CVA 的治疗方面，以吸入糖皮质激素、β受体激动剂为主，糖皮质激素能有效减轻局部炎性反应，迅速改善临床症状，而β 受体激动剂可使患者气道平滑肌松弛，达到扩张气道、改善呼吸困难等症状。布地奈德福莫特罗粉吸入剂是一种由布地奈德与富马酸福莫特罗组成的复方药物，布地奈德是一种常用糖皮质激素，可结合糖皮质醇受体，发挥抗过敏及抗炎作用，显著降低患者机体气道高反应性[13]。相关研究证实[14]，富马酸福莫特罗属于一种β2受体激动剂，可选择性激动气管β2受体，舒张气管平滑肌，具有明显的平喘作用。随着关于哮喘机制的研究不断深入，目前有研究指出[11]，白三烯在哮喘发生发展过程中发挥重要作用，其具有诱导机体白细胞趋化、脱颗粒及黏附的作用。体外研究证实[15]，白三烯水平升高能够明显提高IgE 的表达水平，介导迟发性Ⅰ型变态反应。部分研究显示[16]，半胱氨酰白三烯还可与多种炎症介质发生反应，诱导及加重局部组织的水肿及炎性浸润。孟鲁司特钠是目前效果最强的白三烯受体拮抗剂[17]，其进入人体后能阻断白三烯与细胞表面受体的结合，进而减轻白三烯所致的炎症反应，在平喘方面具有积极作用。本研究结果显示，观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组治疗后FVC、FEV1及FEV1/FVC 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组治疗后IL-8 及IL-4 水平低于对照组，IFN-γ 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示布地奈德福莫特罗粉吸入剂联合孟鲁司特钠能提高CVA 患者治疗效果，改善患者肺功能，同时调节炎症因子水平。分析后认为，联合使用孟鲁司特钠后，患者白三烯致炎途径受到抑制，结合布地奈德福莫特罗粉吸入剂中糖皮质激素的抑炎作用及β2受体激动剂的平喘作用，进一步减轻了CVA 患者局部炎性反应，气道重塑情况得到一定改善，进一步改善患者的呼吸功能[18]。

综上所述，CVA 患者采用布地奈德福莫特罗粉吸入剂联合孟鲁司特钠治疗，其治疗效果得到提高，肺功能情况得到进一步改善，可能与联合用药对患者炎症因子的调节作用有关，本研究中由于样本量较少，且为单中心研究，更加深入的结论有待更大样本的研究开展。