基于亚肝段功能单元保护的优化放疗在肝癌精准放疗中的应用研究

高宗毅 苗成龙 赵 红 贾彦丽 贾立娟 杨书峥

1.山东省滨州市中心医院放疗科，山东滨州 251700；2.山东省滨州市中心医院肿瘤科，山东滨州 251700；3.山东省滨州市中心医院放射科，山东滨州 251700

原发性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我国常见的恶性肿瘤疾病，发病率及病死率极高，约占全球的50%左右[1]。手术治疗是HCC最主要的治疗方法，但由于HCC发病较为隐匿，多数患者就诊时已为肝癌晚期，同时受制于患者肝功能、肿瘤解剖位置等因素，部分患者需进行放射治疗（简称“放疗”）[2-3]。近年来，随着放疗技术不断进步，三维适形放射治疗（3D conformal radiation therapy，3D-CRT）因形变配准等技术的应用，进一步提高了肝癌肿瘤靶区准确定位的能力，从而提高疗效并减少放疗副反应。但放射性肝损伤（radiation-induced liver disease，RILD）仍是肝癌放疗常见的并发症，对患者预后具有严重负面影响[4]。因此，进一步降低RILD的发生率是临床重要的研究课题。在肝癌精准放疗中，避免对肝脏正常组织照射是避免RILD的关键，基于此，本课题组提出一种基于亚肝段功能单元保护的优化放疗方案，临床实践显示该方案能有效提高放疗精准度，并降低正常肝脏受照剂量，具有较好的疗效和应用前景，现将研究情况报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究纳入2018年1月至2020年12月滨州市中心医院放疗科治疗的60例原发性肝癌患者。按照随机数字表法将患者分为观察组和对照组，每组各30例。观察组男20例，女10例，年龄40～77岁，平均（57.44±5.34）岁，肿瘤位置：肝左叶12例，肝右叶18例；病程0.6～1.4年，平均（0.77±0.34）年；TNM分期：Ⅱ期13例，Ⅲa期17例；肿瘤直径平均（8.32±2.50）cm；KPS评分均≥80分。对照组男22例，女8例，年龄45～73岁，平均（55.23±5.56）岁，肿瘤位置：肝左叶19例，肝右叶11例；病程0.7～1.3年，平均（0.72±0.30）年；TNM分期：Ⅱ期11例，Ⅲa期19例；肿瘤直径平均（8.63±2.18）cm；KPS评分均≥80分。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性。

纳入标准：①经CT、MRI等影像学检查及病理检测，参考《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》[5]相关诊断标准，诊断为原发性肝癌；②局部肝癌晚期不适合手术或拒绝手术治疗者；③单发病灶或数量＜ 3个，无肝内扩散；④肝硬化分级为Child-Pugh A级；⑤患者及其家属对本研究知情且自愿参加研究。排除标准：①肝癌复发者；②影像学下肿瘤边界模糊，或与食管、胃等邻近器官关系密切者；③合并严重的内科疾病者；④临床资料不完整者。

本研究经我院医学伦理委员会批准进行。

1.2 方法

1.2.1 3D-CT扫描 两组患者均进行3D-CT图像采集。扫描过程在西门子SOMATOM Definition FLASH双源CT（德国西门子公司）上进行。体位取仰卧位，双手上举。扫描时采用主动呼吸控制(active breathing control，ABC)系统束缚患者呼吸幅度。扫描范围：横膈上3～4 cm至右肾下极；扫描参数设置：电压120 kV、电流300 mAs、层厚3 mm。

1.2.2 MRI多模态扫描 观察组患者进一步采用MAGNETOM Skyra 3.0T超导磁共振成像系统（德国西门子公司）进行MRI多模态扫描。体位取仰卧位，并ABC系统控制呼吸幅度下完成扫描。扫描范围：肺下叶至双肾下极。扫描参数设置：层厚6～8 mm，矩阵（156～256）×256，间隔 0.6～ 0.8 mm。扫描序列包括T1WI、T2WI以及水分子扩散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）序列，DWI 序列采用EPI技术，并采集b=0和b=1000 mm/s两个参数下图像。将DWI图像传至西门子配套图像处理工作站转化为表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)图像。采用基于DWI图像扩散信号强度和ADC值自动搜索、连接和三维重建的方法，分析整个肝脏或某一肝段/亚肝段功能单元内肝硬化的分级及分布情况。

1.2.3 靶区勾画及放疗计划 将两组图像传至Eclips放疗计划系统（瓦里安公司）进行靶器官勾画及放疗计划设计，在两组患者的3D-CT图像上手动勾画大体肿瘤靶区体积（gross tumor volume，GTV），观察组同时在MRI图像上勾画GTV，并在MIM工作站中将MRI图像GTV与3D-CT图像GTV通过VoxAlign算法进行形变配准。计划靶区体积（planning target volume，PTV）由GTV向各个方向边界扩大0.8 cm获得。对照组放疗计划采用6MVX射线、多野（4～7野）照射，处方剂量50～55 Gy （5～8次），1次/d，连续照射；正常肝脏、胃、脊髓等不超过对应耐受剂量要求。观察组放疗计划中根据亚肝段功能单元内肝硬化的分级及分布情况设置射野方向和数量，其余与对照组相同。

1.3 观察指标

①两组GTV比较。GTV定义为肿瘤区碘油沉积范围，分别在3D-CT图像和MRI图像上上手动勾画；②两组99%的PTV[PTV（D99）]累积受照剂量、正常肝组织受照剂量（mean dose to normal liver，MDTNL）比较。设定靶区PTV处方剂量为50 Gy，MDTNL=全肝体积-GTV后的受照剂量；③两组正常组织并发症概率（normal tissue complication probability，NTCP）、RILD发生率比较，NTCP=正常组织并发症例数/总例数×100%，RILD发生率=RILD发生例数/总例数×100%。

1.4 统计学方法

应用SPSS 23.0统计学软件进行数据分析。计数资料以[n（%）]表示，行χ2检验。计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验。检验水准选取双侧α=0.05，P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组GTV比较

观察组 GTV 为（56.58±3.85）cm3，对照组为（54.65±4.37）cm3，两组GTV比较，差异无统计学意义（t=1.185，P=0.075）。

2.2 两组PTV(D99)累积受照剂量、MDTNL比较

观察组患者PTV（D99）累积受照剂量明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）；但两组MDTNL比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表1。

表1 两组PTV（D99）累积受照剂量、MDTNL比较（Gy，x ± s）

2.3 两组NTCP、RILD发生率比较

观察组NTCP及RILD发生率均明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表2。

表2 两组NTCP、RILD发生率比较

3 讨论

RILD是肝脏肿瘤精准放疗中最常见的并发症，典型的RILD被认为通常发生在放疗后第2周到3个月内，并导致患者出现腹水、肝肿大、非癌性乏力、碱性磷酸酶升高2倍以上等，病理组织学可见炎症反应及局部纤维化改变[6-7]。研究表明，RILD主要是正常肝组织受大剂量射线照射导致的干细胞水肿、变性和坏死[8]。因此，减少正常肝脏组织的照射是改善RILD的关键。RILD对患者治疗效果具有严重的负面影响，已成为HCC精确放疗首要考虑的限制因素[9]。

当前适形调强放疗、立体定向体部放疗和质子治疗等新型技术的开展，有望进一步提高肝癌的放射治疗的疗效及应用范围，进而改善患者预后。但当前的放疗技术主要依赖于三维CT重建技术、四维CT重建及形变配准等进行靶区勾画和设计放疗计划。不管是应用哪种放疗技术，其目标及难点均在于如何增加肿瘤受照剂量的同时降低正常肝组织的受照剂量，即实现更精确的放疗。但当前的三维适型放疗、调强放疗、四维放射治疗技术以及结合形变配准等技术多强调靶区的精准勾画，对于如何减少正常肝脏，特别是具备良好肝功能部分的受照剂量仍具有挑战[10]。本研究中对照组采用经典的3D-CRT放疗方案得到的GTV、PTV（D99）累积受照剂量和MDTNL与既往多数研究[11-12]结果一致。

为进一步提高靶区受照剂量，同时降低正常肝脏受照剂量，本研究创新性提出基于亚肝段功能单元保护的优化放疗方案。其原理主要是应用肝脏管道系统融合多模态图像（CT与MRI）实现亚肝段划分、编码，再用MRI弥散加权成像（DWI）分析亚肝段差异性硬化程度以评估其功能储备情况；通过形变配准技术匹配不同亚肝段肝硬化程度分布的放射剂量，从而实现减少无或轻度肝硬化区域受照剂量的目的[13]。本研究结果显示，两组患者虽然在GTV及MDTNL方面无明显差异，但观察组者PTV（D99）累积受照剂量明显高于对照组（P＜ 0.05）。既往徐华等[9]采用在四维放射治疗联合形变配准技术，结果显示患者PTV受照剂量明显增加，与本研究结果一致，提示联合形变配准技术可提高靶区照射的精确性。不同的是，既往的研究并未考虑患者亚肝段肝功能分布情况，RILD并未得到明显改善，而本研究中观察组患者NTCP及RILD发生率明显低于对照组（P＜ 0.05），提示基于亚肝段功能单元保护的优化放疗可能是降低RILD的潜在解决方案。值得注意的是，研究结果中，两组MDTNL比较差异无统计学意义与观察组RILD减少似乎存在矛盾，事实上两组的正常肝脏有所差异，由于观察组尽可能避开了无或轻度肝硬化区域，因此在观察组中的MDTNL大部分是肝硬化组织的受照剂量，而由于肝硬化组织本身的病变，经照射后其损伤不会明显加重，也不会对整体肝功能有明显影响[14-15]，因此整体上观察组放疗毒副作用得到了显著改善。

综上所述，基于亚肝段功能单元保护的优化放疗可提高患者肿瘤计划靶区受照剂量，并减少放疗对正常肝脏组织的损伤，在HCC放疗中具有较大的应用前景。但本研究存在单中心、样本量较小、观察时间较短等局限，未来仍需大样本量的多中心随机对照研究加以验证，并进行长期随访观察患者预后及并发症发生情况。此外，还可进一步结合呼吸门控设备优化放疗计划，从而提高疗效。