免疫检查点抑制剂相关心肌炎的诊断及管理研究进展

代虎威 曹慧丽 王馨焱 李松珊 温泽宇 曾康 杨滨

(1.山西医科大学，山西 太原 030000；2.山西医科大学第二医院心血管内科，山西 太原 030000)

过去十余年来，肿瘤学中免疫治疗的迅速发展使恶性肿瘤患者的管理及预后取得了极大进步。其中免疫检查点及其单克隆抗体的应用研究更是突飞猛进，这些针对免疫检查点的抗体被统称为免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor，ICI)。自2010年第一种针对免疫检查点细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)的单克隆抗体伊匹单抗用于治疗黑色素瘤后，ICI获得极大成功，相继出现针对程序性细胞死亡受体-1(programmed cell death receptor-1，PD-1)及其配体程序性死亡配体-1(programmed death ligand-1，PD-L1)的抗体，ICI的药物种类及适应证范围亦随之迅速扩大。ICI与CTLA-4/PD-1/PD-L1等靶点的特异性结合解除了肿瘤微环境对T淋巴细胞的抑制作用，增强了机体的免疫反应，从而实现肿瘤细胞的清除。但与此同时ICI也因阻断了CTLA-4及PD-1等检查点维持自身免疫耐受的功能而产生一系列不良事件，其中就包括ICI相关心肌炎。最初ICI相关心肌炎因发病率低、症状非特异等原因而受到忽视。但随着ICI大量的临床应用，ICI相关心肌炎死亡病例报道数量骤增，引起肿瘤心脏病学领域的持续关注。现对ICI相关心肌炎诊断以及管理等方面的研究进展进行重点阐述。

1 ICI相关心肌炎的特点

ICI相关心肌炎是ICI所致心脏毒性中最常见的一种，其具有以下三项基本特点。

第一，低发病率高死亡率。ICI相关心肌炎的发病率为0.06%～0.27%，且致命性心肌炎的发病率不足0.17%，但ICI相关心肌炎的死亡率为50%，暴发性心肌炎的死亡率则更高。随着研究者对ICI心脏毒性的重视及相关报道的增多，其发病率近几年也呈现出上升趋势[1-3]。

第二，ICI相关心肌炎多于治疗早期发生。其发病中位时间一般为开始使用ICI后的34 d(四分位数范围：21～75 d)[4]。但应注意的是即使在停用ICI90 d后仍可能发生延迟性ICI相关心脏毒性，其中也包括心肌炎[5]，有关这种延迟性心肌炎的报道十分有限，目前还无法准确地衡量其真实的发病率。

第三，具有特定风险因素的患者可能更易发生ICI相关心肌炎。这些风险因素主要包括：年龄>75岁、男性、有心脏基础疾病、曾患有自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等)、未接种流感疫苗[6]、ICI联合治疗、联合蒽环类药物化学治疗[3，7]、联合血管内皮生长因子抑制剂或酪氨酸激酶抑制剂治疗[8]、联合放射治疗和联合嵌合抗原受体T细胞疗法[9]等。此外，还应关注未来可能与ICI联合应用的药物，如BRAF/MEK抑制剂、多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂、抗ErbB2药物，此类药物都具有一定的心血管毒性，应特别警惕心肌炎的发生。

2 ICI相关心肌炎的诊断

ICI相关心肌炎的诊断及分类需根据患者的临床表现、心脏影像学检查、病理学检查以及血液生物标志物的测定结果进行综合评判，以保证诊断的敏感性和特异性。

2.1 临床表现

ICI相关心肌炎因疾病的严重程度不同而显示出差异巨大的临床表现。2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)发表的最新指南《免疫检查点抑制剂治疗患者的免疫相关不良事件的管理》根据心肌炎的严重程度将其划分为4个等级[10]，其中轻度的心肌炎可无临床症状，仅有心脏生物标志物检测异常；中度心肌炎可出现类似心力衰竭和急性冠脉综合征的非特异性临床表现[11-13]，包括呼吸短促、端坐呼吸、夜间阵发性呼吸困难、胸痛、心悸和虚弱疲劳等；而需重点关注的是重度心肌炎及进展迅速的暴发性心肌炎，除上述表现外，其常伴随严重的心律失常甚至心源性休克[14]。此外，ICI治疗患者还可能会出现心包炎或心包积液。因此，在对这些临床表现做出判断之前，必须要排除原发性的心血管疾病以及其他可能的免疫治疗相关不良反应(如肌炎、肺炎和甲状腺功能减退)对心肌炎症状的掩盖或重叠出现，以区分真正的病例。

2.2 超声心动图

超声心动图因其成熟和便捷的特点，成为ICI相关心脏毒性的一线无创性影像检查，超过60%的ICI相关心肌炎患者左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)保留，仅有少量患者LVEF<35%[4，15-16]，因此需特别注意LVEF正常的患者并不能排除心肌炎可能，即使在暴发性心肌炎病例中LVEF也可能是正常的[17]。研究[16]显示，ICI相关心肌炎还可表现为收缩期整体纵向应变(global longitudinal strain，GLS)下降，且与对照组相比，射血分数保留或降低的心肌炎患者的GLS更低，GLS还可预测主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)，GLS每减少1%，射血分数值降低的病例MACE增加1.5倍，射血分数值保留的病例MACE增加4.4倍，因此GLS变化有助于ICI心肌炎的诊断和风险分层。目前对ICI相关心肌炎的室壁运动异常、心包积液、舒张功能指数和瓣膜功能及其相关风险还未进行广泛的研究，这也是未来研究的重要课题。

2.3 心电图

由于ICI治疗对于心脏损伤的多样性，其心电图具有非特异性并可能随疾病进展而动态变化，可表现出心动过速、房室传导及束支传导异常、ST-T异常、QRS波群时间延长、QT间期延长、出现病理性Q波及各种房性和室性心律失常，异常的心电图可提示临床工作者进一步行相关检查明确心脏受损是否为ICI所致心肌炎。但同超声心动图一样，心电图正常并不能排除心脏受累可能，一项病例报告研究[18]显示，一例患有四期黑色素瘤的75岁男性接受了免疫治疗，在其心电图检查正常的情况下，高敏心肌肌钙蛋白(high sensitive cardiac troponin，hs-cTn)T和肌酸激酶(creatine Kinase，CK)水平持续升高，并确诊为心肌炎。此外，随着近年研究的深入，心电图对患者的预后判断也具有一定意义，一项黑色素瘤患者接受伊匹单抗和纳武单抗联合免疫治疗的研究[19]显示，患者QT间期离散度延长可能预示着发生室性心律失常的风险增加。Zlotoff等[20]的病例对照研究发现，与患者使用ICI后未发生心肌炎时的心电图相比，发生心肌炎时QRS波群的持续时间延长，且延长的QRS波群持续时间与随后的MACE风险增加密切相关，QRS波群持续时间每增加10 ms，MACE的风险就会增加1.3倍。因此，QRS波群持续时间延长可能有助于ICI相关心肌炎的诊断和风险分层。

2.4 心脏磁共振

心脏磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)由于其对组织特征尤其是炎症性、坏死性和纤维化改变识别的优越性，被认为是无创诊断心肌炎的金标准，同时也是对临床怀疑心肌炎患者诊断的有效选择，同时CMR也能有效地对心肌炎患者进行风险分层并确定其预后[21-22]。既往对其他病因所致心肌炎的CMR诊断统一采用路易斯湖(Lake Louise)标准，该标准根据组织特征、心肌延迟强化(late gadolinium enhancement，LGE)和心肌水肿的存在进行判别，并于2018年由JACC科学专家组[23]对该标准进行改良，更新的Lake Louise标准使用了创新性的T1和T2图谱技术以及细胞外容积定量，提高了心肌炎的诊断准确性，对疑似急性或活动性心肌炎症患者的心肌炎症诊断提供了有力支持。目前ICI相关心肌炎CMR诊断大多采用更新的Lake Louise标准，相关研究也证实了使用CMR诊断的优越性[24-26]，其具有无创便捷性、高敏感性及明确的诊断标准。因此，当怀疑ICI相关心肌炎但临床缺乏证据时，CMR可能是最佳选择。需注意的是，ICI相关心肌炎与其他心肌炎CMR表现并不完全相同，Zhang等[27]研究发现，超过80%的非ICI心肌炎患者存在LGE，但仅有<50%的ICI相关心肌炎患者存在LGE。因此，依靠LGE或仅定性的T2加权短波反转恢复(T2-STIR)方法来排除ICI相关心肌炎不完全可靠。除诊断外，CMR还具有一定的预后判断价值，ICI相关心肌炎患者CMR T1值升高与MACE独立相关[25]。此外，Wintersperger等[26]提出，T1图谱可能在识别治疗反应方面发挥作用，CMR可能是监测治疗反应的另一种策略。

2.5 心内膜心肌活检

右心室心内膜心肌活检(endomyocardial biopsy，EMB)是目前诊断心肌炎的金标准。其病理表现与移植心脏的排斥反应相似，在心肌和心脏传导系统中可见CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞以及CD68+巨噬细胞的浸润，并以CD8+T淋巴细胞为主。依病变严重程度不同，炎性细胞可呈现出局灶性至广泛性的浸润，严重的还会出现心肌坏死，后期可发展为心肌纤维化。然而，由于EMB的有创性和有限的敏感性(即使经验丰富的人员操作，EMB敏感性也仅在70%左右)，EMB很少被作为一线检查，EMB应尽可能应用于病情不稳定，迅速恶化的患者或怀疑有其他与ICI无关病因的患者[28-29]。

2.6 生物标志物

鉴于ICI相关心肌炎可能迅速进展以及预后不良等特点，在保证一定的特异性的基础上应尽可能选用敏感性更高的生物标志物早期筛查心肌损伤情况以避免漏诊。使用hs-cTnI作为生物标志物协助诊断ICI相关心肌炎具有独特优势，其一方面在检测心肌损伤时更为敏感[30-31]，另一方面因其浓度不随昼夜节律发生改变而具有更高的特异性[32]。另外，由于ICI相关心肌炎患者可能合并肌炎，因此推荐在检查心肌肌钙蛋白(cardiac troponin，cTn)的同时要检查CK[10，33-34]。

除cTn外，怀疑或已确诊的ICI相关心肌炎患者还应常规检测N末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)，其不但可作为监测患者心功能变化的重要指标，也能在一定程度上反映患者的心脏受损情况。一项纳入204例接受ICI治疗患者的真实世界研究[1]显示，患者在接受ICI治疗后，其cTn和NT-proBNP水平明显升高，并随时间出现周期性的变化，作者认为这些标志物的变化趋势能反映出ICI可能导致的急性和慢性心肌损伤。另一项回顾性的病例报告[35]指出对接受ICI治疗并出现呼吸异常的患者立即测量NT-proBNP可快速评估可能的心脏毒性。

此外，最近Yuan等[36]的研究表明，与cTnI、NT-proBNP等生物标志物相比，心脏型脂肪酸结合蛋白可能是未来检测ICI相关的亚临床心肌损害的一个更敏感的新型生物标志物。

3 ICI相关心肌炎患者的管理

对ICI相关心肌炎患者应采取分级递进式的管理方案。

第一，是接受ICI治疗前患者的管理。虽然2021年发表的最新指南《免疫检查点抑制剂治疗患者的免疫相关不良事件的管理》指出：对于接受ICI治疗的患者，常规基线或连续心电图、cTn测量的有效性或价值无明确证据，但应意识到对患者在接受ICI治疗前进行监测的目的应是识别亚临床或无症状的病例以避免其病情恶化，而非作出明确诊断。且近年来越来越多的研究也似乎达成共识，建议在ICI治疗前应对患者行心电图、cTn和超声心动图以及心血管风险评估。这有利于对ICI治疗期间发生可能的心血管损害的患者提供基础参考数据，避免误诊和漏诊。

第二，是对临床怀疑心肌炎患者的管理。对临床怀疑有ICI相关心肌炎的患者应立即进行详细的检查及评估，包括心电图、cTn或hs-cTn、CK、脑钠肽或NT-proBNP、超声心动图等评估有无心肌损害及心功能受损，并根据患者病情及检查结果作出初步判断，应特别注意不能根据单一指标的异常而得出结论。例如患者cTn水平升高，应连续监测cTn，并注意排查除ICI相关心肌炎外的其他可能导致cTn水平升高的原因：肿瘤的进展及其常合并的自身免疫性疾病(如多发性肌炎)、心脏疾病(如冠心病、心力衰竭、急性冠脉综合征)、慢性肾脏病、贫血、败血症和其他会导致cTn水平升高的癌症治疗(如蒽环类药物的化学治疗、人表皮生长因子受体2抑制剂治疗和胸腔放射治疗等)。必要时要请心血管医师会诊并选择合适的高级检查项目包括CMR、CT、EMB和心导管检查等协助诊断，根据ASCO指南对患者进行分级。

第三，是对已明确诊断的ICI相关心肌炎患者的管理。对于ASCO指南中划分的所有G1～G4四个等级的ICI相关心肌炎患者，都应立即停用ICI，并建立一个包括肿瘤科及心脏科在内的多学科团队进行综合诊治，出现cTn水平升高或传导异常的患者应立即转入CCU治疗。G1级患者cTn水平升高时暂停ICI治疗，6 h后重新检查cTn。一旦恢复正常或认为与ICI无关，可考虑恢复治疗。G2级患者应立即停用ICI，在24 h内开始使用大剂量皮质类固醇(根据症状选择口服或静脉注射1～2 mg·kg-1·d-1的泼尼松)，这是改善患者结局的关键[37]。应用后无效患者，应考虑尽早强化治疗(甲基强的松龙1 g/d)，并加用霉酚酸、英夫利昔单抗或丙种球蛋白。G3级患者除停用ICI并使用大剂量皮质类固醇外，对于新的传导延迟，可考虑使用起搏器。G4级患者在危及生命的情况下，可考虑使用阿巴泰普或阿伦珠单抗作为补充免疫抑制剂[10]。但应注意的是中至重度的心力衰竭患者应禁用大剂量的英夫利昔单抗，其可能会进一步加重心力衰竭。

4 存在的问题及未来研究方向

ICI相关心肌炎仍存在诸多亟待解决的问题。首先，在诊断方面，研究者们报告了大量ICI相关的心肌炎案例，但既往的报告存在普遍的问题，即ICI相关心肌炎缺乏统一的定义，这也导致诊断不清、研究纳入标准多样、所得结果难以综合分析等问题，限制了人们对于这种疾病的真实发病率、风险因素、治疗及预后等的深入研究。因此建议使用Bonaca等[38]提出的ICI相关心肌炎明确的诊断及分类标准，并在未来的研究中制定统一的纳入条件。近几年也有研究者提出使用人工智能对癌症患者的影像学参数及病例大数据进行精准统计分析，可能有助于在最早期阶段诊断甚至预测心血管毒性问题。其次，在管理方面，针对致死率极高的暴发性心肌炎及皮质类固醇耐药患者的管理研究十分匮乏。有研究报道血浆置换及托法替尼治疗可能是类固醇耐药患者的有效替代方案，但这仍需更大样本量的临床研究证实。另外，新型ICI如淋巴细胞激活基因-3、T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3、T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域等靶点的药物试验正在进行，未来这些新型靶向药物的心脏毒性研究也具有广阔前景。