光学相干断层成像在冠状动脉非阻塞性心肌梗死中的应用

闫海浩 张飞飞 党懿

(1.河北医科大学研究生院，河北 石家庄 050017；2.河北省人民医院心内科，河北 石家庄 050051)

冠状动脉非阻塞性心肌梗死(myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries，MINOCA)是指急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)但无显著冠状动脉阻塞性病变的一组异质性疾病，既往临床研究对该类疾病普遍认识不足，随着腔内影像学技术的不断发展，MINOCA的诊出率逐渐提高[1]。光学相干断层成像(optical coherence tomography，OCT)是应用近红外光成像技术，通过记录不同深度生物组织的反射光构建出易于识别的血管图像，是当前分辨率最高的腔内影像学技术，目前已广泛应用于冠状动脉疾病斑块识别、病情评估以及治疗策略选择，可为MINOCA患者的诊治提供更多参考[2-3]。

1 MINOCA

早期尚无明确定义用于区分MINOCA，1939年，Gross等[4]首次报道了无显著冠状动脉狭窄病变的心肌梗死病例。Beltrame等[5]于2013年首次引入名词“MINOCA”，取代了“冠状动脉正常心肌梗死(myocardial infarction with normal coronary arteries，MINCA)”，此后MINOCA术语广泛应用于临床及科学研究。

研究[6]显示MINOCA约占AMI患者6%，平均发病年龄55岁，女性占比40%，且另有研究[7]表明MINOCA可于夏季和秋季出现发病高峰的季节性模式。MINOCA患者较冠状动脉阻塞性心肌梗死发病更年轻，女性更多见，且合并传统冠心病高危因素相对较少。目前有关MINOCA的临床预后存在不同观点，Dreyer等[8]纳入了286 780例老年(≥65岁)AMI患者，研究显示与冠状动脉阻塞性心肌梗死患者相比，MINOCA在12个月随访中主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)发生率、死亡率与再住院率较低。而在一项纳入了2 690例年轻患者的研究[9]中显示，MINOCA患者比冠状动脉阻塞性心肌梗死患者更容易出现高凝状态(高纤维蛋白原、高同型半胱氨酸水平的因子Ⅶ、纤溶活性降低以及蛋白C、S缺乏相关的血栓前状态)，但两组患者死亡率无明显差异，这与既往研究的结论不同，可能是由于入选对象的年龄偏小以及排除了心肌炎和Takotsubo心肌病(Takotsubo cardiomyopathy，TTC)的非缺血机制患者，另外，MINOCA病因复杂，其预后受多种因素影响，预后评估存在较多的不确定，临床上对于此类患者应予以重视。

2 MINOCA诊断标准

MINOCA主要表现为AMI的典型临床症状，伴有心肌坏死标志物升高而冠状动脉造影却无明显狭窄病变。2018年，《第四版心肌梗死全球定义》对AMI诊断标准进行了调整[10]，并建议将MINOCA一词用于临床表现为缺血性病变的患者，随后美国心脏协会(AHA)[11]确定MINOCA诊断标准为：(1)确诊为AMI；(2)造影排除冠状动脉显著性狭窄(狭窄<50%)；(3)排除符合临床表现的其他可能疾病。临床上诊断MINOCA易与肺栓塞、败血症引起的肌钙蛋白升高以及类似心肌梗死临床表现的心肌炎相混淆，另外，不同心内科医生临床水平的差异也可能忽视血管造影显示的冠状动脉狭窄病变，这会造成部分非MINOCA患者误诊，影响患者预后，应注意鉴别。

3 OCT在MINOCA中的应用

3.1 动脉粥样硬化性MINOCA

动脉粥样硬化性MINOCA主要为斑块诱发，包括斑块破裂(纤维帽破坏将冠状动脉腔和斑块腔之间连通，暴露斑块的血栓形成核心)、斑块侵蚀(仅有内皮的侵蚀而无纤维帽的破裂，伴或不伴有血栓附着)和钙化结节(存在覆盖在钙化斑块上的破裂纤维帽，伴有突出致密的钙化物质)，约占MINOCA患者的2/3，其中斑块破裂最常见[11-12]。冠状动脉造影分辨率较低，在评价冠状动脉斑块事件方面存在缺陷，早期通过造影发现MINOCA的动脉粥样硬化病因往往较为困难，OCT凭借其超高分辨率可准确评估血管和管腔几何结构，清晰地显示出血管内壁情况及血栓形态，更好地识别靶病变的斑块特征[13]。Opolski等[14]对38例MINOCA患者进行了OCT成像，发现38例患者中9例(24%)存在斑块破裂，2例(5%) 存在钙化结节，7例(18%)有血栓，4例(11%)存在斑块侵蚀，且OCT提供的影像学证据促使16%的患者改变了初始治疗策略。对于OCT诊断的斑块侵蚀引起的急性冠脉综合征患者，EROSION研究[15]表明，可选择不置入支架的抗栓保守治疗，随后EROSIONⅢ研究[16]发现血管造影直径狭窄≤70%且早期梗死动脉通畅的ST段抬高心肌梗死患者，OCT引导与血管造影引导再灌注相比，在初次经皮冠状动脉介入治疗期间支架植入更少。这证实了OCT在识别MINOCA患者的动脉粥样硬化病因方面的价值，并对临床决策具有指导意义。

OCT可识别许多非阻塞高危斑块特征，如愈合斑块和薄纤维帽粥样硬化斑块(thin-cap fibroatheroma，TCFA)[17]。COMBINE OCT-FFR研究[18]显示，血流储备分数>0.80的糖尿病患者中，OCT检测出TCFA患者的MACE发生率是无TCFA患者的5倍。Taruya等[19]招募了82例接受OCT的非阻塞性冠状动脉疾病患者，根据罪犯动脉中是否存在高危病变(high-risk lesions，HL)，将患者分为两组：HL组和非高危病变(non-high-risk lesions，NHL)组，OCT显示82例患者中有42例(51.2%)在罪魁祸首动脉中存在隐匿性HL，包括斑块破裂(15.9%)、钙化结节(11.0%)、自发性冠状动脉夹层(8.5%)、孤立血栓(8.5%)、TCFA(6.1%)和斑块侵蚀(1.2%)；在24个月的随访后，HL组有4例患者(2例钙化结节、1例TCFA和1例孤立血栓)因阻塞性冠状动脉狭窄而复发急性冠脉综合征，而 NHL组中未观察到任何事件。OCT识别这些高风险特征对动脉粥样硬化性MINOCA患者的预后评估具有重要作用。

3.2 非动脉粥样硬化性MINOCA

冠状动脉非动脉粥样硬化性MINOCA主要为血管自身功能异常导致供氧不足引起的心肌梗死。对于血管造影无明显阻塞性病变的患者，医生应该考虑非动脉粥样硬化病因可能，然而此类疾病常在血管造影上难以查明[2]。

3.2.1 心外膜冠状动脉痉挛

痉挛激发试验可用于诊断冠状动脉痉挛性MINOCA，其安全性已被证实，并可识别高风险患者[20]。一项研究发现，痉挛激发试验阳性的患者与试验阴性的患者相比，MINOCA(53.6% vs 33.9%，P=0.001)和心肌桥(myocardial bridge，MB) (23.0% vs 8.7%，P=0.01)的患病率更高。冠状动脉痉挛合并MB的MINOCA患者临床预后更差，长期随访时心绞痛导致的住院率更高[21]。Shin等[22]收录的69例血管痉挛性心绞痛的患者行OCT发现，28.8%的患者痉挛部位可检测到血栓，26%存在斑块侵蚀，有4%存在斑块破裂，自发性痉挛在AMI或心搏骤停患者中多见，多发的血栓及斑块侵蚀提示冠状动脉痉挛可能代表动脉粥样硬化的早期阶段。Nishi等[23]收录的39例冠状动脉痉挛性心绞痛并伴有器质性病变的患者行OCT发现，分层斑块(93% vs 38%，P<0.001)、巨噬细胞(80% vs 43%，P=0.016)和斑块内微通道(77% vs 24%，P<0.001)的患病率痉挛组均高于非痉挛组。这项结果表明，冠状动脉痉挛可诱导局部血栓形成以及炎症反应增强，进而增加了患者斑块进展和缺血事件发生的风险，而分层斑块可能是冠状动脉痉挛引起血栓形成后的斑块愈合。Nishimiya等[24]纳入 329例非阻塞性冠状动脉疾病患者，行OCT检测痉挛部位的斑块特征及外膜滋养血管(adventitial vasa vasorum，AVV)分布发现，局灶性痉挛斑块负荷最大，预后最差，弥漫性痉挛次之，而与对照组相比，心外膜痉挛患者的 AVV密度显著增加且与斑块内新生血管呈正相关，可作为评价预后的重要因素。

3.2.2 冠脉动脉远端栓塞

冠脉动脉远端栓塞是微循环或心外膜冠状动脉的血栓部分溶解使远端冠状动脉血栓形成或栓塞，进而导致的MINOCA[11]。造影对血栓的识别敏感度较差，血栓较大可能显示严重阻塞而误诊为阻塞性冠状动脉疾病，血栓较小则易导致漏诊，而OCT对血栓识别的高精准度有利于辨别斑块诱导血栓事件和血栓栓塞事件，对于远端栓塞患者的治疗与预后具有重要意义，此外，如果在无动脉粥样硬化或管腔不规则的情况下观察到血栓，OCT有助于血栓栓塞与血管痉挛的病因鉴别[13]。

3.2.3 冠状动脉微血管功能障碍

冠状动脉微血管功能障碍(coronary microvascular dysfunction，CMD)是指由于冠状动脉微循环水平的结构和功能改变，导致冠状动脉血流受损并最终引起心肌缺血的一组疾病[25]。CMD在MINOCA中主要表现为微血管痉挛(microvascular spasm，MVS)，约占MINOCA 患者的20%[26]。Nishimiya 等[24]的研究发现超过一半的心外膜弥漫性痉挛或局灶性痉挛患者同时存在MVS，且MVS动脉粥样硬化斑块负荷量相对较小，这表明MVS可能是导致心外膜痉挛的早期阶段。有研究[27]表明，微血管功能障碍可能是缺血的原因，但也可能是缺血性或非缺血性心肌损伤的后遗症，识别微血管功能障碍与MINOCA的关系仍需进一步研究。

3.2.4 自发性冠状动脉夹层

自发性冠状动脉夹层(spontaneous coronary artery dissection，SCAD)导致心肌损伤的主要机制可能是由壁内血肿或内膜破裂形成假腔压迫真腔引起的冠状动脉病变[28]。早期诊断通常是通过血管造影详细观察并评估明确的，然而对于3型SCAD病变(类似于局灶性动脉粥样硬化疾病外观的病变)需行OCT等血管内成像才能明确诊断[29]。OCT可发现内膜撕裂或壁内血肿进而诊断SCAD，近期一项研究[30]应用OCT比较SCAD病变中是否与真腔相通的两组患者，结果显示未相通的假腔所受压力更大，这些压力使假腔扩大并压迫真腔。并且在未相通的假腔病变中，假腔越长则其管腔狭窄更严重，这些发现支持了SCAD“由外而内”的病因机制(即血管壁内病变导致假腔形成并加压，当压力差超过内膜应力时假腔破裂并与真腔连通)。鉴于SCAD的冠状动脉解剖可能会降低冠状动脉内成像的安全性(如严重迂曲、管腔小和远端病变)[28]，对于诊断不明确或需经皮冠状动脉介入治疗的病例必须仔细评估血管状况后才能行OCT。

3.2.5 MB

MB是一种先天性冠状动脉异常，目前越来越多的研究发现MB是MINOCA的独立危险因素[21，31]。MB在OCT中显示为冠状动脉周围中等光强度的精细层(与通常血管周围组织的“粗糙”外观相反)，相较于血管造影，OCT可检测到弧度更小、长度更短的MB[32]。OCT在分辨MB的隧道动脉上的显微结构时发现其上缺乏正常冠状动脉存在的AVV[33]，这表明 MB可影响冠状动脉的形态和功能变化。在另一项研究[34]中，使用OCT和血管内超声(intravenous ultrasound，IVUS)评估MB处血管腔面积和壁厚，结果显示OCT与IVUS均发现MB节段的冠状血管较相邻节段管腔薄弱且面积更小，进而表明MB部位冠脉状动支架出现穿孔的概率更高，然而，OCT对于MB的诊断存在局限性，MB患者在心肌收缩期时管腔面积会显著缩小，OCT成像时造影剂可能很难到达远端并充分显像以获得最佳的OCT图像。

4 OCT联合心脏磁共振诊断MINOCA

心脏磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)检查目前已成为评价心脏结构和功能的“金标准”，结合心肌延迟强化(late gadolinium enhancement，LGE)能全面评价心脏结构、功能情况、心肌灌注和心肌活性，组织病理学上LGE程度与心肌坏死或纤维化范围相一致[35]。在一项前瞻性、多中心研究中，Reynolds等[12]对比了单独OCT或CMR及两者联合对于MINOCA的诊断效力，研究纳入170例诊断为MINOCA的女性，两者联合后使84.5%的女性找到了MINOCA的病因，高于单独使用OCT或CMR。Gerbaud等[36]纳入了40例MINOCA患者并进行联合OCT与CMR评估。23例患者在两种影像技术中均找到了诊断证据，其余17例患者中有9例通过OCT发现了诊断证据而CMR未找到，8例患者仅在CMR上显示出明确的诊断。这项研究中，100%的MINOCA患者都可在OCT或CMR中找到诊断依据，联合OCT与CMR可提高MINOCA的诊断率。其中，23例两种诊断均阳性的患者里，有17例患者在OCT识别的血管区域上出现T2加权序列上的高信号，22例患者至少有1段 LGE对应于由OCT确定的罪犯血管，这与Opolski等[14]的研究结果相一致，他们通过CMR判断的局部缺血型LGE确定梗死相关动脉(infarct-related artery，IRA)。通过OCT对冠状动脉的每处病变进行分析发现，IRA较非IRA显示出更多的斑块破裂、血栓和TCFA。OCT联合CMR下梗死区域的精确定位，可确定靶病变冠状动脉和心肌梗死之间的直接关联。

《2020年欧洲心脏病学会非ST段抬高型急性冠状动脉综合征管理指南》未将心肌源性的心肌炎、TTC纳入到MINOCA中[37]。在疑似MINOCA患者中心肌炎的整体患病率为34.5%，且冠状动脉造影的正常患者较冠状动脉狭窄<50%患者的心肌炎发病率高[38]。 TTC约占所有急性冠脉综合征患者的2%～3%，且在女性患者中占5%～6%，死亡率与急性ST段抬高心肌梗死相当[39]。既往研究对23例TTC患者行OCT未发现动脉粥样硬化斑块与临床特征的关联[40]。CMR有助于排除这类非缺血性心脏病，它可检测到急性心肌炎中的充血，通过T2加权成像可与慢性心肌炎区分开来，且能对TTC患者发生的所有功能和结构变化进行全面评估[41-42]，对于此类患者通过联合OCT明确是否存在靶病变的斑块进展事件，可进一步采取相应的治疗策略及二级预防，提高患者生存率。

5 局限性

当前OCT存在一定的缺陷，OCT的低穿透力使得在大动脉如左主干上的成像往往较为困难；此外，清除血流所使用的造影剂可能会增加造影剂肾病的风险。虽然OCT对明确MINOCA的结构性病因方面(如斑块识别、血栓栓塞、壁内血肿等)具有一定优势，然而在功能性病因方面(冠状动脉痉挛、微血管功能障碍等)的诊断价值仍缺乏足够的临床研究证据，此时可行痉挛激发试验、微循环阻力指数测定、CMR等侵入、非侵入性检查以辅助诊断MINOCA。

6 总结与展望

MINOCA的病因复杂，临床上对于未见明显阻塞的冠状动脉疾病应及时行IVUS、OCT等血管内成像明确是否存在MINOCA。OCT联合CMR可显著提高MINOCA诊断的可靠性，二者在识别靶病变及病变机制方面具有优势。近年来随着精准化治疗的兴起，OCT将会更多地用于MINOCA患者的病因治疗，改善患者预后。