比伐芦定与肝素对经皮冠状动脉介入急性心肌梗死患者抗凝效果的比较*

黎宗宝，唐 林，白瑞娜

(1.海南省人民医院急救中心，海口 570311；2.海南省人民医院中医科，海口 570311；3.中国中医科学院西苑医院心血管内科，北京 100091)

经皮冠状动脉介入术(PCI)是治疗ST段抬高型心肌梗死(STEMI)再灌注的首选方法。据研究报道，STEMI患者接受PCI治疗后需要进行迅速、有效的抗凝治疗，因为再灌注通常需要在90 min内尽快完成[1]。多项研究证实，在PCI过程中应用抗血小板和抗凝药物可有效预防PCI后的支架血栓形成和再梗死等不良缺血性事件的发生，明显降低围手术期不良反应发生率[2-4]。但是，由于出血并发症的发生与术后死亡率关系密切，临床医生必须慎重权衡抗凝药物的效果和用药后发生出血的风险[5]。美国和欧洲的循证治疗指南推荐行PCI的急性心肌梗死(AMI)患者应用比伐芦定或普通肝素(UFH)进行抗凝治疗[6]。UFH作为间接凝血酶抑制剂，通过与纤维蛋白结合的凝血酶相互作用来发挥抗凝作用，而比伐芦定则直接与凝血酶结合进而抑制凝血酶活性[7]。越来越多的证据显示，比伐芦定的维持抗缺血作用和降低出血风险的效果优于UFH[8]。但是，近年来部分研究发现，AMI患者接受PCI治疗时，单用比伐芦定与UFH相比并无明显的疗效优势，反而会增加急性支架内血栓的发生风险[9]。基于此，本研究通过回顾性分析160例接受PCI治疗的患者临床资料，比较AMI患者PCI后接受比伐芦定和肝素的治疗效果和安全性，以期为接受PCI的AMI患者提供更好的抗凝方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月至2020年1月于海南省人民医院急救中心就诊的160例行PCI的AMI患者作为研究对象，按照治疗方法分为比伐芦定组和肝素组，各80例。160例患者中男92例，年龄38～65岁；女68例，年龄48～68岁。入选标准：(1)病例资料完整；(2)符合AMI的诊断；(3)PCI中至少成功置入1枚支架；(4)PCI中接受比伐芦定或肝素治疗。排除标准：(1)病例资料不全者；(2)凝血功能障碍者；(3)合并肝脏、肾脏或其他系统严重器质性病变者；(4)对治疗所用药物过敏者；(5)PCI中接受比伐芦定和肝素以外的抗凝药物，或同时使用比伐芦定和肝素者。本研究经海南省人民医院伦理委员会审核通过，所有受试者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1常规治疗

160例患者术后均给予阿司匹林(沈阳奥吉娜药业有限公司，片剂，每片100 mg，批号：国药准字H20065051，每次100 mg，1次/晚)和硫酸氢氯吡格雷(浙江乐普药业股份有限公司，片剂，每片25 mg，批号：国药准字H20123115，每次75 mg，1次/天)口服，至少规律服用1年，阿司匹林长期服用。同时，根据患者具体病情给予调脂、降压、舒张血管、营养心肌等冠心病二级预防用药。

1.2.2肝素组

确诊AMI后立即给予肝素钠注射液(天津生物化学制药有限公司，2 mL∶12 500 U，批号：国药准字H12020505)，80～100 U/kg静脉注射，用药5 min后检测激活全血凝固时间(ACT)，若ACT<200 s，则继续给予20 U/kg肝素钠注射液静脉注射。

1.2.3比伐芦定组

PCI前给予比伐芦定(江苏豪森药业集团有限公司，0.25 g，批号：国药准字H20140057)，0.75 mg/kg静脉注射，用药5 min后检测ACT，若ACT<225 s，则继续给予比伐芦定0.30 mg/kg静脉注射。同时，在手术过程中以1.75 mg·kg-1·h-1的速度持续静脉滴注比伐芦定直至手术结束，术后以此剂量继续维持治疗至少半小时。

1.3 观察指标

(1)检测两组患者PCI前及PCI后4、24 h血小板计数，PCI前及PCI后1、4、24 h的ATC。(2)利用超声心动图检测患者PCI前及PCI后7 d的左室收缩末期内径(LVESD)、左室舒张末期内径(LVED)和左室射血分数(LVEF)变化。(3)出院后所有患者行电话随访，1次/周，并要求患者每月来院复查，随访时间为6个月。统计两组患者PCI后30 d内主要不良心血管事件(MACE)、出血和支架内血栓发生率。(4)观察两组患者荨麻疹、血小板减少、黏膜出血和牙龈出血等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 两组患者的一般临床资料比较

两组患者年龄、性别、体重指数(BMI)、冠心病史、高血压史、高脂血症史、糖尿病史、吸烟史、心肌梗死(MI)史和PCI史比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者的一般临床资料比较(n=80)

2.2 两组患者治疗前后血小板计数和凝血功能的变化

PCI前两组患者血小板计数和ATC无明显差异(P>0.05)；与肝素组相比，PCI后1、4 h比伐芦定组患者ACT明显降低(P<0.05)；PCI后24 h两组患者ACT无明显差异(P>0.05)。除肝素组PCI后24 h，两组患者PCI后其余各时间点血小板计数、ACT与同组PCI前比较均有明显差异(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后血小板和凝血功能比较

2.3 两组患者治疗前后心功能的变化情况

PCI后7 d，比伐芦定组患者LVED、LVESD均低于肝素组，LVEF高于肝素组，差异有统计学意义(P<0.05)；与同组PCI前比较，两组患者PCI后7 d LVED、LVESD明显减小，LVEF明显升高(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后心功能变化比较

2.4 两组患者PCI后30 d内MACE发生情况

比伐芦定组MACE发生率[8.75%(7/80)]低于肝素组[20.00%(16/80)]，出血发生率[5.00%(4/80)]亦低于肝素组[16.25%(13/80)]，差异均有统计学意义(χ2=4.113、5.331，P=0.043、0.021)；比伐芦定组患者支架内血栓形成率高于肝素组，差异无统计学意义(χ2=3.735，P=0.053)，见表4。

表4 两组患者PCI后30 d内MACE、出血发生率及支架内血栓形成率比较[n=80，n(%)]

2.5 两组患者不良反应发生情况

肝素组患者总不良反应发生率为32.50%(26/80)，比伐芦定组为11.25%(9/80)，差异有统计学意义(χ2=10.569，P=0.001)；进一步分析表明，比伐芦定组患者血小板减少发生率明显低于肝素组(P<0.05)，两组患者荨麻疹、黏膜出血和牙龈出血的发生率无明显差异(均P>0.05)，见表5。

表5 两组患者不良反应发生率比较[n=80，n(%)]

3 讨 论

目前，由于临床医生和地区偏好，对接受PCI的AMI患者采用的抗凝策略存在很大差异[10-12]。出血并发症在接受PCI的AMI患者中很常见，且女性出血风险是男性的两倍[13]。与UFH和常规使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂(glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor inhibitors，GPI)相比，单用比伐芦定可显著降低心肌梗死(MI)患者的出血风险并改善其预后[14]。但是，与UFH单药治疗和GPI紧急应用相比，比伐芦定在减少出血并发症方面的优势一直备受争议[15]。因此本研究致力于比较比伐芦定与UFH单药治疗在接受PCI的AMI患者中的疗效和安全性。

在PCI治疗过程中，肝素或直接凝血酶抑制剂比伐芦定是最常用的抗凝药物。据研究报道，一项关于AMI的多中心协调血管重建和支架治疗的试验发现，与肝素加GPI相比，PCI后输注比伐芦定的程序性抗凝可减少30 d，明显降低大出血和不良反应的发生率，但急性(<24 h)支架血栓形成率升高[16-17]。与单独应用肝素相比，比伐芦定治疗组患者的30 d内主要死亡或大出血事件的发生率明显降低，增加了急性支架血栓发生率[18]。在STEMI患者中，与单纯肝素或肝素加GPI相比，比伐芦定可降低出血和获得性血小板减少症的发生率，但提高了急性支架血栓形成率或主要不良心脑血管事件的发生风险[19]。以上多项研究均表明，比伐芦定不仅可以维持抗缺血疗效，还能够降低出血风险，具有较好的临床效果。但是，随着经桡动脉介入技术的成熟，复杂PCI技术的开展和新型抗凝药物的应用，比伐芦定的疗效和安全性还需要进一步的临床观察。本研究结果发现，治疗前后，两组患者的血小板计数无明显差异，两组患者PCI前ACT无明显差异，PCI后1、4 h比伐芦定组患者的ACT明显降低；PCI后24 h，两组患者ACT无明显差异。

比伐芦定是一种直接且特异的凝血酶抑制剂，可用于AMI患者PCI治疗[20-21]，它与可溶性(游离)凝血酶结合，增强凝血酶对血小板的抑制作用，进而减少血小板聚集[21-22]。然而，尽管比伐芦定在理论上比UFH有优势，但其与急性(<24 h)支架血栓形成的风险增加有关，是近年来急诊PCI围手术期应用比伐芦定的争议焦点[23]。有证据显示，比伐芦定的应用可以降低行PCI治疗的AMI患者出血风险和死亡率，但是术后4 h内的支架内血栓发生率升高[24]。还有研究证实，PCI中应用单药比伐芦定和肝素的支架内血栓发生率无明显差异[25]。本研究统计两组患者PCI后30 d内MACE、出血和支架内血栓发生情况，结果显示，比伐芦定组患者MACE发生率(8.75%vs.20.00%)、出血发生率(5.00%vs.16.25%)明显低于肝素组。此外，肝素组患者总不良反应发生率明显高于比伐芦定组(32.50%vs.11.25%)，进一步分析表明，比伐芦定组患者血小板减少发生率明显低于肝素组，但两组患者荨麻疹、黏膜出血和牙龈出血发生率无明显差异。

综上所述，比伐芦定能够显著改善AMI患者PCI后的凝血功能和心功能，且MACE和出血发生率较低，具有较好的安全性和临床疗效。