90例氯氮平血药浓度监测结果回顾性分析

陈 洋，杨爱娟，马 薇

（宁夏回族自治区宁安医院（宁夏精神卫生中心），银川 750021）

氯氮平（clozapine，CZP）在临床上被用于精神分裂症的治疗，目前不作为一线药物推荐使用，但对于难治性精神分裂症仍是疗效最为确切的药物之一，有效率为15%～30%[1-2]。CZP个体差异较大，长时间服用容易发生不良反应，尤其易发生粒细胞缺乏症[3]。这极大地限制了CZP在临床的使用，因此实现个体化给药迫在眉睫。目前，神经精神药理学与药物精神病学协会（AGNP）更新发布的2017版《精神科治疗药物监测共识指南》已经将CZP强烈推荐为进行血药浓度监测的药物（最大推荐水平）[4-5]。本文回顾性分析90例精神分裂患者CZP及其代谢产物去甲氯氮平（N-demethylclozapine，N-CZP）的血药浓度，探讨其与性别、年龄、就诊类别的关系，以期为临床精神分裂症的治疗提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集2019年7月至2020年9月宁夏回族自治区宁安医院（宁夏精神卫生中心）收治的90例精神分裂症患者资料，所有患者均按照医嘱服用氯氮平治疗2周，已达到稳态血药浓度，均经临床药学实验室进行血药浓度监测。患者于监测当天服药前静脉采血3 mL。所有患者血药浓度监测均符合医院医学伦理学标准，临床资料完整。

1.2 仪器与方法

1.2.1 试剂与仪器 仪器：岛津高效液相色谱系统、SPD-20A UV/VIS检测器、LC-Solution工作站（日本岛津公司）、全自动二维液相色谱柱系统（湖南德米特有限公司）、TDZ4-WS台式低速离心机（湖南湘仪集团）、ALL SHENG Mini-15K高速离心机（杭州奥盛仪器有限公司）、Vortex Mixer XW-80A涡旋仪（上海沪西分析仪器厂有限公司）、BDP-10TC超低有机物型超纯水仪（南京权坤生物科技有限公司）。

试剂：CAA-1B流动相、MPI-1移动相、API-1酸性移动相、BPI-1碱性移动相、OPI-1有机移动相、ORG-1去蛋白剂（均购自湖南德米特有限公司）。

1.2.2 血药浓度检测方法 采用高效液相色谱法监测CZP及N-CZP的血药浓度。具体操作如下：将采血管放置于离心机中，25 °C、4 000 r·min-1离心5 min，取上清液将患者血浆置于2 mL EP离心管中。再取1 000 μL ORG-1去蛋白剂置入新的2 mL EP离心管中，加入患者血浆400 μL，涡旋60 s混匀，25 °C、14 500 r·min-1离心8 min，取上清液1 000 μL进样。将CAA-1B流动相、MPI-1移动相、API-1酸性移动相、BPI-1碱性移动相、OPI-1有机移动相混合比作为流动相进行检测。以质控品CAA-1为对照组，进行同样操作监测，保证样本结果的准确性。CZP与N-CZP的保留时间分别为8.9 min和7.9 min。

1.3 CZP及N-CZP血药浓度分类

根据2017版AGNP《精神科治疗药物监测共识指南》，规定CZP治疗的有效血药浓度范围为（350～600）ng·mL-1，低于350 ng·mL-1或高于600 ng·mL-1为不达标/超标浓度，1 000 ng·mL-1为危急值[6]。因此，本文将CZP血药浓度值分为＜350 ng·mL-1、（350～600）ng·mL-1和＞600 ng·mL-1三组；依据文献[7]将N-CZP血药浓度值分为＜100 ng·mL-1、（100～200）ng·mL-1和＞200 ng·mL-1三组。

1.4 统计学方法

数据应用SPSS 16.0软件进行统计分析，符合正态性和方差齐性的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同患者血药浓度监测结果

90例患者CZP血药浓度在治疗窗内的占18.89 %，且个体差异较大；有5例患者（5.56 %）达到危急值。90例患者的CZP平均血药浓度为（353.53±305.89）ng·mL-1，N-CZP的平均血药浓度为（129.81±116.57）ng·mL-1，见表1。

表1 不同患者血药浓度监测结果

2.2 不同年龄、性别及就诊类别患者的血药浓度监测结果比较

对各年龄组患者血药浓度进行监测发现，成年人组与未成年人组CZP、N-CZP平均血药浓度差异均无统计学意义（P均＞0.05）；90例患者中，女性61例（67.78%），男性29例（32.22%），不同性别精神分裂患者的CZP、N-CZP平均血药浓度差异均无统计学意义（P均＞0.05）；门诊和住院患者CZP、N-CZP平均血药浓度差异也无统计学意义（P均＞0.05），见表2。

表2 不同年龄、性别及就诊类别患者的血药浓度监测结果比较（±s，ng·mL-1）

表2 不同年龄、性别及就诊类别患者的血药浓度监测结果比较（±s，ng·mL-1）

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2.3 不同性别患者CZP与N-CZP比值比较

90例精神分裂患者CZP/N-CZP为（2.72±1.43）；N-CZP/CZP为（0.41±0.52）。不同性别精神分裂患者的CZP/N-CZP和N-CZP/CZP差异均无统计学意义（P均＞0.05），见表3。

表3 不同性别患者CZP与N-CZP比值比较（±s）

表3 不同性别患者CZP与N-CZP比值比较（±s）

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3 讨论

目前CZP血药浓度的测定方法有很多种，如气象色谱法（GC）、高效液相色谱法（HPLC）等，国内有报道[8]采取HPLC法同时测定CZP及其代谢物N-CZP血药浓度的方法，但其保留时间较短，同时易受大量内源性物质的干扰，且出峰时间较近，分离度较差。本院采用的检测技术（由湖南德米特有限公司提供）方法稳定，样本处理操作简单，处理和监测1个样本仅需20 min，可以满足急诊快速检测的需求。因专利保护，监测方法及流动相配比均保密。

本实验测得的90例患者的CZP/N-CZP均值符合Georgios等[9]对2 317例成年患者检测CZP/N-CZP的参考值范围，即1.19～3.37；N-CZP/CZP均值为（0.41±0.52），也符合AGNP报道的精神药物代谢产物与原药浓度比值的范围，即0.4～0.7[10]，说明本实验结果准确。本文中，90例精神分裂患者CZP血药浓度在治疗窗内者仅占18.89 %，且个体差异较大。因此，应密切关注患者CZP血药浓度的变化情况，调整药物到最佳剂量，以达到较好的疗效，避免不良反应的发生。90例患者中，有5例患者CZP血药浓度超过危急值（＞1 000 ng·mL-1），未出现不良反应，说明在临床用药的过程中，部分患者使用剂量过高，这会增加药物不良反应发生的概率，同时还会造成患者对药物的耐受性下降、长期用药依从性差。对于这种患者，需由医师对其给药剂量进行相应调整，在后续的复查中，患者的CZP血药浓度保持在治疗窗内。因此，对血药浓度高于治疗窗者，应定期对其血药浓度进行监测并调整药物剂量。由于CZP的主要不良反应为血液系统改变，其中以对白细胞的影响最为常见[11-12]，因此还应观察CZP对患者粒细胞的影响。

本研究未纳入65岁以上老年人的血药浓度数据，因本院血药浓度监测工作刚起步不久，后续将进一步对监测人群进行完善。有研究[13]报道，在相同体质量、日剂量下男性患者CZP的血药浓度低于女性。张昊等[14]研究发现，服用CZP的女性患者吸收程度高于男性。本文研究结果显示，CZP血药浓度在不同性别中无差异，男性CZP平均血药浓度稍高，女性未达到治疗窗范围，因本文为回顾性分析，无法精确统计门诊患者合并用药情况，因此不能明确该结果是否与合并用药有关。

引起CZP血药浓度个体差异的因素很多，除了上述考虑的生理因素外，还应该考虑遗传因素对血药浓度的影响。CZP主要经CYP1A2酶代谢，CYP2C19、CYP3A4、CYP2C9及CYP2D6等也参与CZP的体内代谢[15-17]。N-CZP是CZP的主要代谢产物，对CZP和N-CZP的比值进行比较分析，可评价患者的代谢状态和用药依从性。如果比值超出正常范围，说明可能存在用药依从性问题、因基因变异导致的代谢异常以及可能存在药物相互作用，因此，N-CZP血药浓度也应该受到关注[18]。

综上所述，随着精准药学的逐步发展，个体化用药显得尤为重要，精神类药物大部分是治疗窗窄、毒性作用大的药物，更应该引起关注。临床上在CZP的使用过程中，医师、药师应重视个体化差异，根据患者自身生理条件、临床实际疗效、合并用药以及不良反应发生情况，结合血药浓度监测结果，调整给药剂量，制订个体化的给药方案，力求达到最佳疗效。另外，西北地区精神类药物的血药浓度监测工作开展相对落后，药师应加大宣传力度，加强用药指导，告知患者按医嘱坚持服药的重要性，提高用药依从性，提高临床疗效。