阿帕替尼联合多西紫杉醇治疗小细胞肺癌的疗效及对血清proGRP、NSE、SIL-2R、VEGF的影响

张海利，刘丽丽，吕立丽，王志武，董桂兰

（唐山市人民医院放化疗科，唐山 063000）

小细胞肺癌（SCLC）占支气管源性肺癌的15%～20%，多数患者确诊时已发生广泛扩散或转移，临床治疗难度大[1]。目前，对于广泛期SCLC的二线及多线治疗仍缺乏有效方案。阿帕替尼是一种新型的口服小分子抗血管生成制剂，在治疗恶性肿瘤方面具有较好的疗效[2-3]。近期研究[4-5]表明，阿帕替尼对SCLC具有较好的敏感性，但该药物治疗SCLC的最佳应用模式尚未明确。因此，本研究通过对阿帕替尼单药、联合化疗及维持治疗等多治疗模式进行对比观察，以明确阿帕替尼的最佳临床应用模式，同时筛选可用于阿帕替尼早期疗效评价的相关肿瘤分子标记物，以期为广泛期SCLC的二线及多线治疗提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取唐山市人民医院2018年1月至2020年1月收治的SCLC患者150例。纳入标准：经病理组织学和（或）细胞学确诊为小细胞肺癌二线及以上铂类耐药患者；年龄18～75岁；至少具有一个可测量病灶（螺旋CT检查靶病灶的最长径≥10 mm）；美国东部肿瘤协作组体力状况评分（ECOG-PS）0～2分；主要器官功能正常；预计生存期≥3个月；无相关治疗禁忌证；患者自愿加入本研究，并签署知情同意书。排除标准：凝血功能异常者；具有出血倾向（如活动性消化道溃疡、大便潜血++以上）或正在接受溶栓或抗凝治疗者；具有影响口服药物的多种因素（如无法吞咽、慢性腹泻、肠梗阻及胃肠道切除术后等）者；怀孕或哺乳期妇女；具有明确的胃肠道出血顾虑者；6个月之内有消化道出血病史者；尿常规提示尿蛋白≥++且24 h尿蛋白定量＞1.0 g者；有精神类药物滥用史且无法戒除者或有精神障碍者。本研究经医院伦理委员会审核并批准（伦理编号：WLD2018001）。根据不同治疗方法将150例患者分为多西紫杉醇组、阿帕替尼组及联合组，各50例。三组患者的性别、年龄、病理类型及TNM分期构成差异均无统计学意义（P均＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 三组患者临床资料比较［例（%）］

1.2 治疗方法

多西紫杉醇组患者接受多西紫杉醇标准方案化疗，阿帕替尼组患者接受阿帕替尼治疗，联合组患者接受阿帕替尼联合多西紫杉醇治疗。

多西紫杉醇（批准文号：X20010341，批号：170623AG）100 mg·m-2，D1，21 d为1个周期；甲磺酸阿帕替尼片（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字：H20140103，批次：190827KF）500或750 mg qd po，D1～D14，21 d为1个周期。三组患者治疗4～6周期后观察疗效。

1.3 观察指标

1.3.1 肿瘤标记物 分别于治疗前后采集患者清晨空腹静脉血3～5 mL，3 000 r·min-1离心10 min，取血清。采用电化学发光法检测胃泌素释放肽前体（proGRP）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、可溶性白介素2受体（SIL-2R）及血管内皮生长因子（VEGF）表达水平，检测仪器为罗氏E601全自动电化学发光分析仪及其配套试剂（德国罗氏公司），检测操作步骤均严格按照使用说明进行。

1.3.2 癌因性疲乏程度及生存质量 患者治疗前后癌因性疲乏程度采用癌症疲乏量表（CFS）[6]评价，包括躯体、情感、认知方面3个维度，评分范围0～60分，评分越高表示患者癌因性疲乏程度越严重。生存质量采用肿瘤生存质量调查表（QLQ-C30）[7]评价，包括个体的日常生活、生理、心理、症状指标及社会关系等内容，评分范围0～100分，评分越高表示生存质量越好。

1.4 疗效评价

参照RECIST实体瘤疗效标准[8]，根据治疗前后的CT影像结果进行疗效评价，完全缓解（CR）：治疗后血清肿瘤指标恢复正常，CT检查结果肿瘤病灶消失，维持时间＞4周；部分缓解（PR）：血清肿瘤指标明显改善，CT检查结果肿瘤病灶缩小≥50%，维持时间＞4周；稳定（SD）：治疗后CT检查结果肿瘤病灶缩小或增大不超过25%，且无新病灶出现；进展（PD）：治疗后CT检查结果肿瘤病灶增大＞25%或出现新病灶。疾病控制率=（CR+PR+SD）/总例数×100%。不良反应根据常见不良反应事件评价标准（CTCAE）4.0版进行评价。

1.5 统计学方法

数据应用SPSS 21.0软件进行统计分析，血清标记物、生存质量评分、生存时间等符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间两两比较采用LSD-t检验，多组比较采用方差分析，非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用U检验；疾病控制率及不良反应等计数资料以例或率（%）表示，组间比较采用卡方检验。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者治疗前后血清标记物表达水平情况

治疗前，三组患者血清proGRP、NSE、SIL-2R、VEGF水平差异均无统计学意义（P均＞0.05）；治疗后，三组血清proGRP、NSE、SIL-2R、VEGF水平均较治疗前降低（P均＜0.05）；联合组患者治疗后血清proGRP、NSE、SIL-2R、VEGF水平均低于多西紫杉醇组与阿帕替尼组（P均＜0.05），见表2。

表2 三组患者治疗前后血清标记物表达水平比较（±s）

表2 三组患者治疗前后血清标记物表达水平比较（±s）

与同组治疗前比较aP＜0.05，与多西紫杉醇组、阿帕替尼组治疗后比较bP＜0.05。

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2.2 三组患者治疗前后癌因性疲乏程度及生存质量评分情况

治疗前，三组患者QLQ-C30评分、CFS评分差异均无统计学意义（P均＞0.05）；治疗后，三组患者QLQ-C30评分升高，CFS评分降低（P均＜0.05）；联合组患者治疗后QLQ-C30评分高于多西紫杉醇组与阿帕替尼组，CFS评分低于多西紫杉醇组与阿帕替尼组（P均＜0.05），见表3。

表3 三组患者治疗前后癌因性疲乏程度及生存质量评分比较（±s，分）

表3 三组患者治疗前后癌因性疲乏程度及生存质量评分比较（±s，分）

与同组治疗前比较aP＜0.05，与多西紫杉醇组、阿帕替尼组治疗后比较bP＜0.05。

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2.3 三组患者疾病控制情况

三组患者病情控制率比较差异有统计学意义（χ2=9.007，P=0.011），联合组疾病控制率高于多西紫杉醇组与阿帕替尼组（P均＜0.05），见表4。

表4 三组患者疾病控制情况比较［例（%）］

2.4 三组患者临床不良反应情况

三组患者术后临床恶心呕吐、高血压、手足皮肤反应、乏力、肝功能异常等不良反应发生率差异均无统计学意义（P均＞0.05），见表5。

表5 三组患者临床不良反应比较［例（%）］

2.5 三组患者生存情况

联合组患者总生存时间（OS）及无进展生存时间（PFS）均长于多西紫杉醇组与阿帕替尼组（P均＜0.05）；多西紫杉醇组与阿帕替尼组患者的OS及PFS差异均无统计学意义（P均＞0.05），见表6、图1。

图1 三组患者的生存曲线

表6 三组患者生存情况比较［M（P25，P75），月］

3 讨论

由于SCLC的临床症状不典型，病情进展快、恶性程度高，临床确诊时往往已发生广泛扩散或转移，此时已无法开展手术，对于此类患者，临床通常采取放化疗作为缓解患者临床症状、提高生存质量以及延长生存时间的重要手段[9]。目前，治疗SCLC的一线药物以依托泊苷、顺铂、卡铂等为主，其中，依托泊苷是细胞周期特异性抗肿瘤药物，作用于DNA拓扑异构酶Ⅱ，形成药物-酶-DNA稳定的可逆性复合物，使损伤的DNA得到修复，降低了细胞毒作用，提高其抗肿瘤活性[10]。而顺铂或卡铂是通过直接作用于患者细胞中的DNA抑制肿瘤细胞增殖[11]。但既往临床研究证实，一线抗肿瘤药物治疗SCLC成功率较低，患者出现耐药的概率较高[12]。因此，迫切寻找更安全、更有效的SCLC二线及多线治疗药物具有重要临床意义，同时也是目前临床急需解决的难题。

阿帕替尼是一种口服靶向血管内皮细胞生长因子受体-2（VEGFR-2）的小分子酪氨酸激酶抑制剂，通过竞争抑制VEGFR-2，阻断其与VEGF结合后的信号传导，进而抑制内皮细胞的增殖，通过其抗血管生成活性，切断肿瘤细胞组织营养供给，从而起到抑制肿瘤的作用。同时，阿帕替尼对正常细胞及免疫细胞的影响小，这也大幅增加了其临床应用率[13]。多西紫杉醇即泰素帝，属于紫杉类化合物抗肿瘤药，其抗肿瘤机制是通过加强微管蛋白聚合和抑制微管解聚作用，导致形成稳定的非功能性微管束，破坏肿瘤细胞的有丝分裂过程，从而发挥抗肿瘤的作用[14]。目前，阿帕替尼及多西紫杉醇均适用于一线抗肿瘤失败后的补救治疗方案[15-16]。本研究中，阿帕替尼及多西紫杉醇进行单独化疗时，均取得一定效果。但阿帕替尼与多西紫杉醇联合化疗对疾病的控制效果优于单独用药效果。其原因可能是阿帕替尼的抗血管生成活性及多西紫杉醇破坏肿瘤细胞有丝分裂双重作用下，提高了对肿瘤的抑制作用，从而改善了患者生存质量，延长了生存时间。本研究结果中，阿帕替尼与多西紫杉醇联合用药治疗后生存质量及生存时间均优于单独用药，同罗金海等[17]相关报道结果一致。胃泌素（GRP）是SCLC的新型肿瘤标记物之一，对于高危SCLC患者具有较强的预测作用，GRP主要分布于人体神经系统及肺部邻近细胞，通过自分泌在肿瘤细胞生长和转移过程中发挥作用，由于GRP在血液中稳定性差，因此，临床上通常通过检测proGRP用于SCLC的诊断及病情监测[18]。NSE为SCLC特异性标记物，临床主要用于进展性肺癌的预测和诊断[19]。SIL-2R是主要存在于血清及尿液中的一种复合性免疫抑制蛋白，可中和活化T细胞周围的白细胞介素-2（IL-2），减弱机体的内分泌效应，抑制活化的T细胞的克隆化扩增。胡其艳等[20]研究证实，SIL-2R在肺癌患者血清及肺癌组织中均呈现高表达，认为其为肺癌增殖活性的标记物，与肺癌病情程度密切相关。VEGF是特异性较强的促肿瘤血管生长因子，可诱导肿瘤血管内皮细胞迁移、增殖及新生血管形成等多种效应，其浓度与肿瘤血管计数具有密切关系，被认为是重要的肿瘤标记物之一[21]。本研究结果显示，联合组治疗后血清proGRP、NSE、SIL-2R及VEGF均降低且均低于多西紫杉醇组与阿帕替尼组。结果提示，阿帕替尼与多西紫杉醇联合用药可下调SCLC患者血清相关肿瘤标记物的表达水平，其机制可能与阿帕替尼及多西紫杉醇抑制肿瘤血管生成活性及促进肿瘤细胞凋亡有关。

综上所述，阿帕替尼联合多西紫杉醇可有效降低SCLC患者血清proGRP、NSE、SIL-2R及VEGF等表达水平，提高患者生存质量，延长生存时间，临床疗效满意，在一线抗肿瘤治疗失败及铂类耐药的SCLC患者的临床治疗中具有重要应用价值。