肥胖对于子宫内膜容受性的影响

殷 婷，黎维霞，吴阳阳，哈灵侠

（1.宁夏医科大学，银川 750004；2.宁夏医科大学总医院生殖医学中心，银川 750004；3.宁夏医科大学生育力保持教育部重点实验室，银川 750004）

肥胖是由于脂肪组织在体内过度聚集，引起能量平衡紊乱而造成的。目前，肥胖的发病率呈逐年增加的趋势，据统计，至2014年世界范围内有19亿成年人超重，其中6亿人患有肥胖症[1]。肥胖不仅会增加糖尿病、高血压和肿瘤的发生风险，而且因肥胖及其并发症导致的病死率也在逐年增加[2-3]。肥胖影响着女性的生殖健康，可导致月经紊乱、排卵障碍、胚胎着床率低、子宫内膜容受性差，并且增加早期流产、妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病等的发生风险[4]。因此，肥胖对女性生殖健康所带来的一系列问题，受到了生殖领域的广泛关注。

胚胎的成功植入是良好的子宫内膜容受性、优质的胚胎以及母胎界面与胚胎组织共同作用的结果[5]。随着胚胎培养技术的不断改进及胚胎植入前遗传学检测（preimplantation genetic testing，PGT）技术的开展，胚胎质量得到明显改善，但临床妊娠率仍较低，考虑与子宫内膜容受性受损相关[6]。肥胖患者体内糖代谢障碍、脂肪因子表达紊乱严重影响子宫内膜蜕膜化，导致子宫内膜容受性降低，进而使不孕症、流产的发生率增加[7-8]。同时肥胖患者存在脂代谢障碍，导致子宫内膜局部脂毒性而影响胚胎的着床。故现将肥胖对于子宫内膜容受性的影响机制综述如下。

1 肥胖对子宫内膜容受性的影响机制

1.1 胰岛素抵抗对子宫内膜容受性的影响

子宫内膜是胰岛素的靶器官之一，在正常月经周期中胰岛素及其受体调节着子宫内膜上皮细胞和基质细胞的功能[9]。胚胎植入需要葡萄糖代谢提供充足的能量，胰岛素对子宫内膜局部糖代谢的调节至关重要[5]。正常情况下，机体内胰岛素与受体结合促使胰岛素受体和蛋白质底物的酪氨酸磷酸化，激活PI3K和Akt，使子宫内膜细胞胞浆中的GLUT-4转运至细胞表面，增加细胞对葡萄糖的摄取量，为细胞提供能量代谢[10]。

肥胖患者特别是多囊卵巢综合征（PCOS）患者子宫内膜局部存在胰岛素抵抗现象，胰岛素抵抗或高胰岛素血症会导致子宫内膜局部GLUT-4表达降低，子宫内膜细胞对葡萄糖的摄取和利用减少，阻碍子宫内膜间质细胞蜕膜化，影响胚胎的植入[11]。胰岛素样生长因子-1（IGF-1）也表达于子宫内膜，参与子宫内膜的蜕膜化，调控胚胎的着床及发育。肥胖特别是PCOS患者体内的高胰岛素血症及胰岛素抵抗导致IGF-1的高表达，子宫内膜细胞异常增生，影响子宫内膜蜕膜化，导致月经周期紊乱、不孕症及流产[12-13]。雷帕霉素靶蛋白（mTOR）可通过调控Rictor基因在胚胎植入方面发挥重要作用。文乙先等[14]研究发现，Rictor基因在小鼠胚胎植入第4天的子宫内膜中高表达，敲除小鼠子宫内膜Rictor基因后，子宫内膜的增生和代谢明显减慢。Li等[15]研究也证实，高胰岛素血症可通过mTOR信号通路降低子宫内膜容受性。因此，胰岛素升高可降低子宫内膜局部GLUT-4表达，进而影响子宫内膜局部能量代谢；同时也可增加子宫内膜IGF-1、mTOR相关蛋白的表达，影响子宫内膜细胞增生及蜕膜化，影响胚胎着床。

1.2 脂肪因子与子宫内膜容受性

脂肪组织是一种内分泌器官，通过分泌多种脂肪因子调节机体的正常生理活动，参与体内生殖调控、免疫反应、脂质代谢和炎性反应等。肥胖患者体内的脂肪因子分泌紊乱，对子宫内膜发育和胚胎着床产生负面影响[16]。

1.2.1 瘦素 瘦素及其受体表达于人类和其他哺乳动物子宫内膜及蜕膜组织中，对人类子宫内膜上皮细胞重塑具有调节作用。肥胖患者体内脂肪细胞代谢紊乱，出现高瘦素血症及瘦素抵抗[17]。

研究[18]表明，瘦素主要通过细胞因子受体超家族的跨膜瘦素受体（ObR）激活JAK2-STAT3途径发挥其生物学效应。人类子宫内膜细胞表面也存在瘦素受体Ob-Rfl，子宫内膜细胞中瘦素与其受体Ob-Rfl结合后，激活了JAK2，使子宫内膜细胞中STAT3磷酸化，磷酸化的STAT3可抑制γENaC表达。γENaC是一种离子通道，表达于子宫内膜的上皮细胞，调节胚胎着床，是子宫内膜容受性的标志之一[19]。体内高瘦素血症可通过抑制γENaC表达，对子宫内膜容受性产生负面影响。

子宫内膜在胚胎植入的窗口期可生成白细胞抑制因子（leukocyte inhibitory factor，LIF）、整合素αvβ3、白细胞介素1（interleukin-1，IL-1）等大量细胞因子，这些在子宫内膜窗口期定位明确，可促进子宫内膜间质细胞的蜕化，调控胚胎的黏附及植入，其表达过多或不足均会影响子宫内膜容受性[20]。瘦素的水平与上述细胞因子在子宫内膜窗口期的表达密切相关，瘦素通过上调LIF、αvβ3、IL-1等细胞因子在子宫内膜上的表达，提高子宫内膜容受性，促进胚胎植入[21]。肥胖患者体内瘦素抵抗导致这些细胞因子在子宫内膜上表达降低，从而影响胚胎着床。另外，血管生成因子（VEGF）在调控子宫内膜容受性中也发挥着重要作用。瘦素可通过调节VEGF及其同源受体的表达，参与子宫内膜蜕膜组织的血管重塑及新血管生成[18]。故肥胖患者体内瘦素抵抗及瘦素高表达，影响这些细胞因子在子宫内膜上的周期性表达和蜕膜组织血管的生成，不利于窗口期胚胎的植入。

1.2.2 Omentin-1 Omentin-1即网膜素蛋白，是一种新型脂肪因子，主要表达于机体的网膜脂肪细胞，具有抗炎作用[22]。研究[3]表明，血清中Omentin-1的水平与患者的体质量呈负相关，肥胖患者及超重的PCOS女性血清中Omentin-1的含量均降低。Omentin-1亦表达于人的卵巢和胎盘组织中，通过调节胰岛素敏感性调控卵巢的功能。

目前虽然国内外尚未报道Omentin-1对于子宫内膜容受性的影响，但研究已证实，Omentin-1是胰岛素的增敏剂，肥胖特别是PCOS患者体内Omentin-1水平较低，导致机体出现胰岛素抵抗及高胰岛素血症[23-24]。Omentin-1具有抗炎的作用，可抑制NF-κB信号通路激活，也可影响ERK/NF-κB信号转导途径，降低TNF-α、血管细胞黏附分子等的表达，从而起到抗炎作用[25-26]。TNF-α存在于机体胎儿-母体界面，参与早期胚胎植入，TNF-α水平增高可导致复发性流产和不孕症。肥胖患者体内Omentin-1水平降低，激活NF-κB信号转导通路，产生大量TNF-α、IL-6等炎症因子，影响胚胎的植入[27-28]。因此，推测肥胖患者体内Omentin-1表达降低，导致胰岛素抵抗间接影响子宫内膜容受性；同时激活NF-κB信号转导通路，致子宫内膜局部产生大量炎症因子，影响胚胎的着床。

1.2.3 脂联素（Adiponectin） 脂联素是白色脂肪组织分泌的蛋白质。血清浓度与机体体质量呈负相关[29]。脂联素及其受体（AdipoR1、AdipoR2）广泛存在于人、猪、小鼠等多种动物的子宫内膜中，卵泡早期在子宫内膜上表达最高，排卵期表达最低，排卵后逐渐升高。通过这种变化调节子宫内膜的增生及分泌，有利于胚胎的着床及发育[30-31]。

脂联素是一种具有胰岛素增敏、抗炎和抗增殖作用的脂肪因子，在胚胎-母体界面脂联素充当内分泌、旁分泌信号，可通过增强MMP-2的活性和下调TIMP-2 mRNA的表达促进人滋养层细胞的侵袭，机体脂联素降低，或者敲除子宫内膜上的脂联素受体后，脂联素在人类胚胎干细胞中的抗分化和抗侵袭作用就会消除，影响胚胎着床[32]。在肥胖PCOS小鼠体内，脂联素及其受体（AdipoR1、AdipoR2）在子宫内膜上表达均低于对照组，同样在胚胎组织中脂联素及其受体表达也低于对照组[33]。因此，肥胖患者体内脂联素表达降低，影响子宫内膜容受性。

1.3 脂毒性对子宫内膜局部代谢的影响

肥胖患者的脂肪细胞可产生大量游离脂肪酸，超过量的脂肪酸以脂质的形式沉积于子宫内膜及卵巢，产生脂毒性，影响子宫内膜的局部代谢，也可导致排卵障碍，影响胚胎的植入[4，34]。肥胖女性子宫内膜中存在大量脂质沉积，脂质代谢后会产生大量游离脂肪酸，参与局部代谢性炎性反应，并可激活机体NF-κB炎症信号传导通路，释放IL-6、IL-8、TNF-α等炎症因子，引起子宫内膜炎症性改变，甚至导致子宫内膜上皮细胞的凋亡和坏死，影响子宫内膜的蜕化[35-36]。

机体中存在一种B类1型清道夫受体（scavenger receptor class B type 1，SR-B1），是调节高密度脂蛋白的关键因子，并参与胆固醇的合成[37]。SR-B1与女性不孕有着密切的关系，其在性腺组织中大量表达[38]。肥胖可影响高密度脂蛋白与SR-B1结合，导致机体胆固醇合成障碍，进而影响卵巢分泌雌孕激素，使子宫内膜由增生期向分泌期的转换延迟，窗口期开放延迟，内膜发育和胚胎发育不同步，影响胚胎的着床[39]。由此可见，子宫内膜局部脂毒性可通过激活NF-κB信号传导通路，释放大量炎症因子，使子宫内膜上皮细胞凋亡和坏死，影响子宫内膜的蜕膜化。另外，肥胖也可影响机体雌孕激素的表达，延迟子宫内膜窗口期开放时间。

2 体质量控制对子宫内膜容受性的影响

肥胖严重影响女性生殖健康，肥胖女性体质量的管理存在现实意义。研究[22，40]表明，肥胖女性减重后可改善子宫内膜容受性，提高生育力，降低流产率，并减少女性罹患妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、巨大儿等风险及并发症，增加妊娠的成功率。

二甲双胍是改善肥胖和胰岛素抵抗的常用药物。二甲双胍可有效改善肥胖特别是肥胖合并PCOS患者的胰岛素抵抗及高胰岛素血症，增加子宫内膜组织中GLUT-4的表达，增强子宫内膜对葡萄糖的利用，从而提高组织代谢水平而改善子宫内膜容受性[41]。一项关于有氧运动结合减肥药物的研究[42]发现，有氧运动合并低热量饮食不仅可降低机体脂肪重量，而且能够改善肥胖患者血清中瘦素抵抗，增加瘦素受体的敏感性。Freitas等[43]观察减重对重度肥胖患者的影响，发现经过6个月的体质量管理，与对照组相比，肥胖组患者血清中脂联素水平升高，瘦素和TNF-α降低。由此可见，通过减重或者药物控制体质量不仅可以改善肥胖患者子宫内膜局部胰岛素代谢水平，而且可调节血清中的脂肪因子，进而改善肥胖患者子宫内膜容受性，提高胚胎的着床率。

3 小结

综上所述，肥胖严重危害女性生殖健康。其可通过高胰岛素血症、高瘦素血症、脂毒性等多因素影响子宫内膜局部能量代谢，导致子宫内膜容受性降低，进而影响胚胎着床。临床上可通过调整生活方式、运动、饮食、药物，甚至外科手术等方法达到有效减重，通过以上方式减重后可明显改善肥胖女性子宫内膜容受性，提高胚胎种植率、降低流产率，改善患者妊娠结局。因此，临床上可通过对子宫内膜能量代谢与蜕膜化更进一步深入研究，必将促进肥胖不孕患者靶向性治疗的发展。