创新药物研发背景下“药物化学”精准教学改革与实践

马晓东，方 方，李家明，李传润，张艳春，钟国琛

（安徽中医药大学 药学院，安徽 合肥 230012）

药学与人类健康息息相关，而创新药研发是药学研究的重心。当前，全球创新药研发已步入新阶段，化药、生物药迭代不穷，药物新范式、研发新技术与新策略不断涌现。创新药研发的新形势提升了医药工业对高素质研发人才的需求。1981年，Spady提出成果导向教育（Outcome-based Education，OBE）理念，强调从社会对人才的实际需求出发，以学习成果产出为目标，合理安排教学资源[1]。高校系新药研发人才的供给侧，而药物化学作为新药创制的领航学科，其教学工作无疑是培养研发人才的关键环节[2-4]。因此，应基于OBE理念，主动对接社会的研发人才需求，精准定位课程目标、精准优化教学内容、精准创新教学模式。传统的“药物化学”教学与当前医药工业的人才需求脱节：课授内容更新滞后，未整合同类首创（First-in-class，FIC）、同类最优（Best-in-class，BIC）新药的前沿研发案例；在讲述药物发展历程时，重结构演化、轻结构-性质关联性，导致“以临床价值为导向”的启发性不足；忽视创新能力的培养，未充分利用自主学习、实训等教学环节拓展学生视野，激发其创新意识，亦未将创新能力纳入评价范畴。鉴于此，我们从以下几方面，开展了“药物化学”精准教学的改革与实践。

1 课程目标的确定

我们立足于创新药研发背景，确定了“药物化学”的课程目标，并拟在教改实践中，实事求是、不断优化完善。在知识上，使学生所掌握的药物设计原理、寻求苗头分子（Hit）与先导物（Lead）的基本途径、药物发现与发展历程，所了解的研发新技术、新策略，为其从事FIC及BIC新药研发提供借鉴。在技能上，使学生能运用药物化学、有机化学原理，解释药物的结构优化思路或性质差异，能结合分子结构、药理作用、作用机制，合理点评药物的临床价值，以服务于其今后“以临床价值为导向”开展研发立项；使学生所掌握的药物制备路线，为其解决合成工艺问题提供一定参考。在情感上，启发学生的原始创新意识，激发其发现FIC、BIC新药的志向。

2 教学内容的优化

2.1 基于重点教学内容，合理引入FIC新药研发案例

新近上市的一些FIC药物在其设计策略或作用模式上，与教材中的代表性药物具有较强的关联性。例如，阿司匹林、不可逆性质子泵抑制剂、β-内酰胺类抗生素均通过共价作用起效。尽管其风险不容小觑，但伴随一些老药的共价作用模式被揭示，共价药物再次引起了人们的关注。此类药物疗效持久、治疗剂量更低，且不易诱发耐药。RAS是癌症中最常见的突变基因家族，由于缺乏理想的小分子结合口袋，RAS蛋白曾一度被视作“不可成药”靶点。安进公司的研发人员利用KRAS G12C热点突变体异构位点的半胱氨酸残基，采用基于共价结合的药物设计策略，发现了治疗携KRAS G12C突变非小细胞肺癌的FIC药物Sotorasib，使KRAS直接靶向疗法的研究在数十年后再现曙光。再如，教材中靶向信号通路的抗癌药均作用于激酶的ATP结合口袋（正构位点），如BCR-ABL抑制剂伊马替尼、EGFR抑制剂吉非替尼等。较之正构位点，别构口袋同源性较低，基于其开展药物设计，有利于提升选择性，且可规避ATP的竞争结合，降低给药剂量；同时，亦可为克服ATP结合口袋突变所引起的耐药提供有效策略。诺华制药的研发人员利用别构口袋开展药物设计，成功研发出BCR-ABL1别构抑制剂Asciminib，该FIC新药有效解决了T315I突变患者对伊马替尼的耐药问题。鉴于上述FIC新药研发案例与教材中的共价药物、靶向抗肿瘤药物关系甚密，且颇为典型，将其引入课堂，有助于为学生从事FIC新药研发提供借鉴。

2.2 整合药物设计新技术，拓展学生思路

目前，我国基础研究和新药创制的桥梁尚未架起，这主要体现在先导物发现效率低，以及未得到充分优化等层面。Hit与Lead的寻求途径作为重要教学内容，对启发学生的新药研发思路具有关键意义，然而教材中的相关内容并未及时更新。近年来，从实验室走出，被大型制药公司广泛使用的DNA编码化合物库（DNA Encoded Compound Library，DEL）技术，可通过构建和筛选数以亿计的含有特定DNA编码片段的化合物，发现Hit；较之传统的高通量筛选，DEL在建库难度、筛选通量、灵敏度、筛选周期以及耗费成本等方面优势巨大，在发现具有成药性的临床候选化合物上应用前景广阔。同时，人工智能（Artificial Intelligence，AI）为小分子药物的从头设计、合成、性质预测与优化带来了新机遇。在讲授Hit与Lead的发现途径时，将DEL、AI等药物设计新技术深入浅出地引入课堂，将拓宽学生视野，激发原始创新意识，有助于其在新药研发中提升创新层次。再如，雌激素受体（Estrogen Receptor，ER）拮抗剂氟维司群兼具受体降解功能。近年来，以蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis Targeting Chimeras，PROTAC）为先驱的蛋白降解技术获得了飞速发展。较之传统小分子药物“占位驱动”的药理学作用模式，PROTAC经“事件驱动”起效，作用强而持久，有利于克服耐药，且能降解“不可成药”蛋白。目前，由辉瑞与Arvinas联合研发的ER降解剂ARV-471已进入临床开发阶段，有望为乳腺癌治疗提供新疗法。因此，可在讲授氟维司群时，补充介绍PROTAC技术，适当增加教学内容的高阶性，帮助学生了解PROTAC等模式化技术对新药创制的巨大推动作用，以激发学生的发散性思维，鼓励其开展研发技术创新。

2.3 注重结构-性质的关联性，增强“以临床价值为导向”的启发性

代表性药物的分子结构是“药物化学”的教学重点，亦是药物生物学性质的载体，而生物学性质决定了药物的临床价值，故“结构-性质-临床价值”是密切关联的。H1受体拮抗剂、血管紧张素转化酶（Angiotensin Converting Enzyme，ACE）抑制剂、甾体雌激素、青霉素类药物、大环内酯类抗生素的发展历程均体现了“以临床价值为导向”的新药研发理念。以往在讲授上述药物的发展历程时，只侧重分析结构特征、结构演化，而结构-性质缺乏关联性、教学内容碎片化，故知识与情感目标达成度不高。这导致学生在后续药物设计中，惯于分子结构上的盲目“创新”，而对结构设计所解决的性质问题（所关注的临床问题）缺乏应有认识。为服务学生今后“以临床价值为导向”开展新药研发，在讲授H1受体拮抗剂、ACE抑制剂的发展历程时，我们按“临床问题（？）-结构设计-性质改良（药效、药动、安全性等）-临床价值”形成闭环；基于药物化学和有机化学原理，解释结构变化所引起的性质变化，将“结构-性质-临床价值”融为一体，以增强教学内容的故事性、趣味性、逻辑性与启发性，提升教学目标达成度；充分调研学情，在讲授后续章节典型药物的发展历程时，以翻转课堂、小组讨论的形式组织教学——给出药物的分子结构及其演化历程，使学生犹如新药研发团队的一员，点评药物的临床价值或临床问题，从而提升其课堂参与度，以及教学情感目标的达成度，启发其今后针对临床问题作研发立项。

3 教学资源的建设

基于上述分析，我们在充分利用学习通、网络教学平台（国家精品课程、“药物化学”MOOC课程、试题库）等原有教学资源的同时，着眼于传统教学的弊端，开展了教学资源的优化。

3.1 课件

将与重点教学内容密切相关的FIC或BIC新药研发案例、药物设计新技术融入课件，采用生动形象的技术流程图、作用机制示意图、药物-靶标结合模式图，使讲授内容深入浅出；按“临床问题——结构设计——性质改良——临床价值”的逻辑闭环，梳理药物的发展历程，突出“以临床价值为导向”之主线。

3.2 自主学习资源的建设与利用

如前所述，通过翻转课堂，由学生讲述药物发展历程、点评药物临床价值，将使其犹如研发团队成员，“参与”新药研发。自主学习应源于教材，并高于教材，进一步在课堂教学的基础上，强化能力培养。然而，传统的自主学习资源仅局限于教材，缺乏生生互动，学生的学习积极性不高[5]。着眼于上述弊端，我们对标课程的教学目标，着力开展了自主学习资源建设。药物化学主流期刊ACS Medicinal Chemistry Letters、Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters以刊载研究快报为主，其中不乏FIC、BIC药物的研发报道，篇幅短小精悍、故事性强且相对易懂，适合作为本科生的自主学习资源。此类信息快报有利于学生了解新药研发领域的前沿进展，能够与课堂教学相辅相成，充分发挥前沿案例的教育与启示作用。

4 创新实践的实施

小学期实训（第二课堂）是学生在具备一定专业知识后，通过参与科研实践，提升科研素养、创新意识与创新能力的重要契机[6]。我们结合本科生的知识体系特征、平台现状，从以下几方面入手，合理设置实训任务，进一步夯实创新人才的培养工作。

4.1 实训内容“多元化”

传统的小学期实训（第二课堂）仅重视化学合成能力的培养，实训任务较单一，且学生的团队融入度不高。因此，在培养合成能力的同时，丰富实训内容，注重药物设计能力的培养，具有必要性。基于新结合位点开展分子设计是发现FIC药物的重要途径。别构药物具有重要的研发价值；近年来，别构位点识别技术获得了较大发展，AllositePro、AlloPred、PARS、AllosMod、CorrSite等预测方法已建立共享网站，可供用户免费使用，且易于操作。在实训过程中，指导教师结合自身研究方向，指定靶标蛋白，并提供参考文献。学生在学习靶标蛋白功能调控机制的基础上，从Protein Data Bank下载蛋白晶体结构；依次采用上述方法，对晶体结构作别构位点预测，并对比不同方法的计算结果，结合蛋白功能的调控机制，判断可能的别构位点，供教师点评；在研究生指导下，开展基于新结合位点的虚拟筛选，掌握常规虚拟筛选流程。上述实训内容有助于在多个环节培养学生的FIC新药研发技能，对其今后的研究思路与方法均具有启发作用。

4.2 实践经历“多元化”

以校企合作为抓手，鼓励学生参与横向课题、定期参加进展研讨会，以帮助其了解企业的技术需求、产品研发理念与市场导向；教师带队造访企业实训基地，听取企业分享其候选药物的研发历程与研发经验，了解其研发思路、候选药发现过程与高校的异同。

5 评价体系的构建

《药物化学》课程总成绩由期末考试成绩、自主学习成绩、实验课成绩（因未涉及实验教学改革，该部分不做阐述）三部分组成。期末考试主要考查学生的知识运用能力，重视药物“结构-性质-临床价值（临床问题）”分析能力的考查，关注研发案例分析能力与创新潜能的评价。自主学习主要通过组织学生学习、分析、讲述、点评新药研发前沿案例，考查其知识拓展能力、创新潜力与创新意识。同时，通过小学期实训（第二课堂）表现，综合考查学生的研发创新能力。

6 结语

“药物化学”教学是高校培养新药研发人才的关键环节。遵循OBE理念，着眼于创新药研发新形势下的人才需求，从课程目标的确定、教学内容的优化、教学资源的建设、创新实践的实施、评价体系的构建等方面，落实“药物化学”课程的精准教学；在教改实践中，不断反思与总结，并围绕上述方面作针对性改进，将为高校向新药研发领域供给高素质人才提供重要支撑。