益气健脾中药并热灌注化疗联合TACE治疗胃癌肝转移的临床应用价值∗

李 峻，顾春林

南京中医药大学附属江苏省中医院，江苏 南京 210026

胃癌是比较常见的消化系统恶性肿瘤［1］，研究［2］表明，在我国所有恶性肿瘤中，胃癌的发病率居第四位，而且其发病有比较明显的地域差异。近年来，随着人们生活条件及饮食的改变，胃癌患者年龄逐渐趋于年轻化且发病率呈现不断增长的趋势［3］。胃癌的主要病变部位为胃窦部，可累及前后壁、胃小弯及胃大弯等［4］。由于早期胃癌患者无明显症状，容易被忽略或误诊［5］。有数据显示，胃癌初诊为癌症Ⅳ期的患者约占20%～25%，其中伴有肝转移的患者约占5%～10%，因此胃癌确诊时多为中晚期，治愈难度大，死亡率较高［6］。肝脏的血供主要为门静脉与肝动脉，其中80%供血来源于胃肠道门静脉，肝脏内狄氏间隙内较丰富的营养滤过液、血流较为丰富，加之患者处于低氧与高糖状态，有利于转移癌细胞的生长与存活，因此胃癌发生肝转移的现象较为常见［7］。肝动脉插管化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）目前已经成为治疗胃癌重要的临床治疗方式，而热灌注化疗肿瘤部位药物浓度高，直接利用热损伤杀死肿瘤细胞，可与其他药物起到协同作用，并提高患者免疫功能和临床治疗效果［8］。临床研究显示［9］，益气健脾类中药可以提高患者免疫功能水平，可用于胃癌患者的临床治疗。本研究采用益气健脾中药并热灌注化疗联合TACE治疗胃癌肝转移，并观察疗效，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 临床资料选择2018年6月至2019年8月在南京中医药大学附属江苏省中医院接受治疗的胃癌肝转移患者72例，随机分为观察组和对照组，每组36例。观察组中男22例，女14例；年龄42～62岁，平均（53.29±4.15）岁；胃癌发生部位：贲门8例，胃体7例，胃窦6例，胃底15例；肝转移程度：H1 9例、H2 7例、H3 5例；合并基础疾病12例。对照组中男21例，女15例；年龄41～63岁，平均（53.67±4.25）岁；胃癌发生部位：贲门9例，胃体7例，胃窦5例，胃底15例；肝转移程度：H1 8例，H2 7例，H3 6例；合并基础疾病11例。两组患者基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准纳入：1）经CT诊断及胃部组织病理学检查确诊为胃癌者，且经PET扫描诊断为胃癌发生肝转移者；2）无热灌注或TACE禁忌症，且对研究中药无严重过敏反应者；3）配合度及依从性较好者；4）未进行胃部分切除术或服用其他无关药物者；5）患者及家属均知悉研究内容，并签署知情责任书。

1.3 排除标准排除：1）合并其他癌症者；2）伴心肺功能障碍、肝肾功能不全、脑血管系统等严重病症者；3）治疗后生存期低于3个月者；4）免疫系统功能障碍或抑制者；5）胃相关部位凝血功能障碍或出血异常者。

1.4 治疗方法

1.4.1 对照组 对照组采用Seldinger技术，将插管穿刺肠系膜及腹腔干动脉上造影，将肿瘤介入热疗机系统与导管相连，采用5%的葡萄糖水或0.9%的生理盐水对所选化疗药物吡喃阿霉素（万乐药业有限公司，批号：1703C5，规格：10 mg/支）、方克［齐鲁制药（海南）有限公司，批号：BB4A7004，规格：0.5 g/支］、奥铂（厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批号：180427AF，规格：50 mg/支）进行稀释，将化疗药物经肿瘤介入热疗机加热至50～51℃，20～30 mL/min注入，确保41～43℃温度进入机体环境，然后使用4～15 mL的由超液化碘油（江苏恒瑞医药股份有限公司，批号：180403DC，规格：50 mL/支）+15 mg表柔比星［辉瑞制药（无锡）有限公司，批号：R72114，规格：10 mg/支］形成的乳剂进行栓塞。

1.4.2 观察组 观察组在对照组治疗基础上给予益气健脾中药，药物组成：炙甘草5 g，莪术、川芎、枳壳、鸡内金、白芍、三棱各10 g，茯苓12 g，白术、当归、党参各15 g，黄芪、薏苡仁各20 g，水煎分服，每日2次。

两组均治疗2个月。

1.5 观察指标

1.5.1 临床疗效 参照RECIST 1.1实体瘤评价标准［10］制定临床疗效标准。完全缓解（CR）：肿瘤病灶完全消失，持续天数＞28天；部分缓解（PR）：病灶部分减少大于50%，持续天数＞28天；无变化：病灶缩减体积为原来的25%～50%；恶化：肿瘤病灶体积增加＞250%。

总有效率（%）=（CR+PR）例数/总例数×100%

1.5.2 肿瘤细胞因子 采用NovoCyte D2061R流式细胞仪［艾森生物（杭州）有限公司，浙食药监械（准）字2014第2400581号］检测肿瘤细胞因子缺氧诱导因子2α（hypoxia inducible factor-2α，HIF-2α）、可溶性白细胞介素2受体（soluble interleukin-2 receptor，sIL-2R）及血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平。

1.5.3 免疫功能指标 采用酶联免疫吸附法检测免疫功能T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+/CD8+水平。

1.5.4 不良反应 统计两组在研究中出现的主要不良反应。

1.6 统计学方法采用SPSS 22.0统计学软件进行数据统计分析，计量资料以±s表示，采用t检验，计数资料以率表示，采用χ2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效观察组完全缓解3例，部分缓解17例，无变化13例，恶化3例，总有效率55.56%（20/36）；对照组完全缓解1例，部分缓解9例，无变化21例，恶化5例，总有效率27.78%（10/36）。两组总有效率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 肿瘤细胞因子观察组治疗后HIF-2α、sIL-2R及VEGF水平与治疗前及对照组治疗后比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；对照组HIF-2α、sIL-2R水平治疗前后比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后肿瘤细胞因子水平比较（±s）

表1 两组治疗前后肿瘤细胞因子水平比较（±s）

注：*表示与同组治疗前比较，P＜0.05；#表示与对照组治疗后比较，P＜0.05

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2.3 免疫功能指标观察组治疗后CD3+、CD4+/CD8+水平与治疗前及对照组治疗后比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；对照组CD3+、CD4+/CD8+水平治疗前后比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后免疫功能指标比较（±s）

表2 两组治疗前后免疫功能指标比较（±s）

注：*表示与同组治疗前比较，P＜0.05；#表示与对照组治疗后比较，P＜0.05

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2.4 不良反应观察组发生不良反应10例（27.78%），其中胸闷不适4例，恶心呕吐3例，心律加快1例，其他2例；对照组发生不良反应19例（52.78%），其中胸闷不适6例，恶心呕吐5例，心律4例，其他4例。两组不良反应发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

胃癌在我国发病率及致死率较高，胃癌早期症状不典型，因此胃癌确诊时多为中晚期，且可能有单个或多个位点转移［11］。

中医学认为胃与肾、脾、肝密切相关，胃癌临床多表现为标实本虚之证，以血瘀、痰凝及气滞为标，以脾肾虚为本［12］。胃癌早期以标实为主，中期标实与本虚并存，晚期以本虚为主［13］。胃癌晚期患者常表现为正气衰败，宜采取扶正为主祛邪为辅［14］的治疗原则。益气健脾中药中以黄芪、党参、白术为君药，可健脾益气；生姜、半夏消脾散结、健胃益脾、燥湿化痰；茯苓、薏苡仁有运中渗湿的作用；苍术、白术可健脾化湿；鸡内金可增加胃液分泌，增强胃酸度与消化力，有利于改善胃功能；三棱、莪术活血祛瘀，有抗肿瘤、抗血栓形成及升高白细胞的作用；炙甘草协同诸药，可起到益气健脾、化痰清热、活血祛瘀的作用［15］。

热灌注化疗将肿瘤组织的某些部位特异性升高温度，形成的物理学热效，可达到治疗肿瘤的作用。由于肿瘤组织内部低pH值、低氧值以及低流速、低血流量，致使肿瘤部位对温度耐受性极差，温热效应可极大杀灭肿瘤细胞［16］。TACE治疗胃癌并未影响正常胃动脉供血，这是采用TACE治疗的理论基础，但长期使用化疗药物可增加药物的耐药性，后期TACE的疗效会降低。有研究表明：肿瘤组织热敏感性较强，且温度＞43℃会损害肿瘤组织细胞，而且热疗可与化疗药物协同作用于肿瘤组织细胞，提高临床疗效［17］。升高温度可以促进癌靶细胞与化疗药物结合，增强其结合活性，进而调节细胞的通透能力，从而促进化疗药物作用于癌细胞，提高杀伤癌细胞效果，另外热灌注化疗还可影响癌细胞的复活与增殖［18］。因此，热灌注化疗联合TACE是一种新型的胃癌治疗方式［19］。它可以将化疗药物提高一定温度，并注入到胃癌的供血动脉，进而通过虹吸作用与“血管池”的蓄积作用将温热的化疗药物作用于胃癌细胞，既可以利用热能作用抑制癌细胞活性，又可以发挥化疗药物毒性作用［20］。因此，益气健脾中药热灌注化疗联合TACE治疗胃癌肝转移不仅可以杀死胃癌细胞，而且还可以提高免疫水平，对于中晚期胃癌患者具有较高的疗效。

本研究结果显示，观察组临床治疗总有效率明显高于对照组；观察组治疗后的肿瘤细胞因子HIF-2α、sIL-2R、VEGF水平及免疫功能指标CD3+、CD4+/CD8+水平改善程度均明显优于对照组，且不良反应发生率低于对照组，证明益气健脾中药并热灌注化疗联合TACE治疗胃癌肝转移具有较好的临床疗效。

综上所述，益气健脾中药并热灌注化疗联合TACE可以有效治疗胃癌肝转移患者，降低肿瘤细胞因子水平，提高患者免疫功能，减少术后不良反应发生率，临床效果较高。