脂联素与瘦素比值作为脂肪组织功能障碍生物标志物的应用

翁晓峰 朱燕忠 宋成 李洁 汪瑜 陈丽娟

作者单位：214086 江苏无锡，江苏省太湖疗养院检验科（翁晓峰、朱燕忠、宋成、李洁、汪瑜）214101 江苏无锡，无锡市锡山区东亭街道卫生服务中心检验科（陈丽娟）

近年来，肥胖症已成为最常见的代谢性疾病，全球肥胖症患者在总人口中的占比逐年升高，2020年全球肥胖症人数占总人口数的15.62%。中国肥胖症患者数达2.20亿人，占总人口的15.56%，占全球肥胖症患者总数的18.15%。根据2020年中国居民营养与慢性病状况报告显示，我国成年人的超重比例为34.3%，肥胖比例为16.4%。肥胖增加了发生各类疾病的风险，如2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、高血压、高脂血症以及非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NFLD）等［1-2］。

肥胖在医学上被定义为脂肪组织的过度积累，然而参与肥胖发展和脂肪组织增多的机制尚未完全阐明［3-4］。就在几十年前，脂肪组织还被认为是一种储存多余能量的器官，如三酰甘油［5］。过去几年内，脂肪组织已被证明为一个高度活跃的内分泌器官，可分泌各种生物学活性物质，如瘦素（leptin，LEP）、脂联素（adiponectin，ADPN）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），并参与不同的生理过程［4］。有研究表明，脂肪因子在脂肪组织功能障碍和心血管代谢性疾病中具有重要的病理生理作用［6-7］。LEP主要由脂肪组织产生，与身体脂肪的储存量成比例，参与调节食物摄入量，调控生物体能量平衡和其他生理过程［8-9］。ADPN是一种内源性生物活性多肽或蛋白质，几乎完全由脂肪细胞分泌，在肥胖患者中减少。ADPN水平能预示T2DM和冠心病的发展，并在临床试验中表现出抗糖尿病、抗动脉粥样硬化和抗炎症作用［10］。有研究表明，LEP和ADPN都是心血管疾病的危险因素［7，11］。ADPN/LEP比值被认为是脂肪组织功能障碍的标志［12-13］。在代谢综合征（metabolic syndrome，MS）患者中，ADPN/LEP比值与胰岛素抗性有关，是一种比ADPN或LEP单独应用具有更高预示价值的生物标志物。ADPN/LEP比值随着MS代谢危险因素的增加而降低，已被提出可作为预测MS的标志物。同时，ADPN/LEP比值与慢性炎症标志物〔如超敏C-反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）〕呈负相关；在肥胖个体中可出现外周血LEP水平升高，提示LEP抵抗，低水平ADPN可能失去其对心血管的保护和抗炎作用，因此ADPN/LEP比值是预测这两种脂肪因子病理生理功能的标志物［13］。有流行病学研究表明，ADPN/LEP比值的增加与动脉粥样硬化及某些癌症风险降低有关［13-14］。本研究旨在探讨ADPN/LEP比值作为人类脂肪组织功能障碍生物标志物的可靠性，根据ADPN/LEP比值对患者进行分组，研究该标志物在人体内的代谢特征，以及与肥胖、血糖状态和MS的关系。此外，通过研究ADPN/LEP比值与脂肪组织的有效标志物〔如血清淀粉样蛋白A（serum amyloid A，SAA）和内脏脂肪指数（visceral fat index，VAI）〕的关系，分析ADPN/LEP比值是否反映了脂肪组织功能障碍，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1研究对象与分组 选择2021年1—12月在本院体检的456名体检者作为研究对象，体检项目包含研究所需的全部要素，其中男性256名，女性200名；年龄18～82岁，具有类似的社会生活特征。根据患者体质量分组，体质量指数（body mass index，BMI）18.5～23.9 kg/m2为正常BMI组（128例），BMI 24.0～27.9 kg/m2为超重组（177例），BMI≥28 kg/m2为肥胖组（151例）［15］。根据《中国老年2型糖尿病防治临床指南（2022年版）》［16］空腹血糖的标准将受试者分为血糖正常（normal glucose，NG）组（空腹血糖3.1～6.1 mmol/L）、空腹血糖受损（impaired fasting glucose，IFG）组（空腹血糖6.1～7.0 mmol/L或餐后2 h血糖＜7.8 mmol/L）、糖尿病组（空腹血糖＞7.0 mmol/L）。MS的诊断基于中华医学会糖尿病学分会建议的诊断标准［17］，排除有感染迹象的个体。根据ADPN/LEP比值分组，ADPN/LEP比值（ADPN单位为mg/L，LEP单位为μg/L） ＞1.0为正常，ADPN/LEP 0.5～1.0为心血管疾病风险中度增加，ADPN/LEP ＜0.5为心血管疾病风险严重增加［13］。

1.2体格检查 在1 d内进行体格检查和身体指标测量，身高、体质量测量采用欧姆龙超声波身高体重仪〔欧姆龙（中国）有限公司〕，身高测量精度为±0.5 cm，体质量测量精度为Ⅲ级，自动计算BMI。使用人体成分分析仪（北京芯瑞康科技有限公司）检测体脂率。在腋中线髂骨与胸腔中点处测量腰围。在受检者半坐位休息5 min后，使用血压计（北京东华原医疗设备有限责任公司）测量血压。

1.3血清生化检测 采集受检者空腹静脉血5 mL，分离血清后，采用全自动生化分析仪检测ADPN、LEP、三酰甘油（triacylglycerol，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、血肌酐（serum creatinine，SCr）、血尿酸（uric acid，UA）、超敏C-反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、葡萄糖（glucose，GLU）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、γ-谷氨酰转移酶（γ-glutamyl transferase，γ-GT）、胰岛素（insulin，INS）；采用酶联免疫吸附试验（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）测定SAA。每日室内质量控制（质控）在控后进行检测。VAI计算方法：VAI（男性）＝腰围/（39.68+1.88×BMI）×TG/1.03×1.31/HDL-C，VAI（女性）＝腰围/（36.58+1.89×BMI）×TG/0.81×1.52/HDL-C。

1.4伦理学 本研究符合医学伦理学标准，并经江苏省太湖疗养院伦理审批（审批号：20220928），所有检测均获得过受检者知情同意。

1.5统计学分析 采用SPSS 23.0统计软件分析数据。符合正态分布的计量资料以均值±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验。基于ADPN/LEP比值的截断值与不同代谢条件（肥胖症、T2DM或MS）患者的分布差异采用χ2检验进行分析，两个变量的相关性采用Pearson相关分析方法进行分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1不同ADPN/LEP比值受检者的体格检查和实验室检查指标比较 ADPN/LEP 0.5～1.0组和ADPN/LEP ＜0.5组的体质量、BMI、体脂率和腰围均明显高于ADPN/LEP ＞1.0组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。ADPN/LEP ＜0.5组的GLU、INS、TG、HDL-C、UA、hs-CRP、ALT、AST等代谢指标均明显高于ADPN/LEP ＞1.0组和ADPN/LEP 0.5～1.0组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表1～2。

表1 不同ADPN/LEP比值受检者的一般资料及体格检查指标比较

2.2不同代谢条件各组受检者的ADPN/LEP比值分布比较 肥胖组和超重组的ADPN/LEP比值明显低于正常BMI组，正常BMI组中ADPN/LEP比值为0.5～1.0和＜0.5的占比分别为38%和13%，而肥胖组中的占比分别为3%和93%，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。IFG组和糖尿病组的ADPN/LEP比值明显低于血糖正常组，且T2DM组的ADPN/LEP比值明显低于IFG组。在血糖正常的受试者中，ADPN/LEP比值为0.5～1.0和＜0.5的占比分别为21%和56%，而在糖尿病组中占比分别为12%和85%，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。MS患者的ADPN/LEP比值明显低于非MS组（P＜0.05）。在非MS组中，ADPN/LEP比值为0.5～1.0和＜0.5占比分别为35%和28%，而在MS组中占比分别为9%和87%，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。不同性别受检者的ADPN/LEP比值差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表2 不同ADPN/LEP比值受检者的生化指标比较（±s）

表2 不同ADPN/LEP比值受检者的生化指标比较（±s）

注：ADPN为脂联素，LEP为瘦素，GLU为血糖，INS为胰岛素，TG为三酰甘油，TC为总胆固醇，LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇，HDL-C为高密度脂蛋白胆固醇，hs-CRP为超敏C-反应蛋白，Hcy为同型半胱氨酸，ALT为丙氨酸转氨酶，AST为天冬氨酸转氨酶，γ-GT为γ-谷氨酰转移酶，SCr为血肌酐；与ADPN/LEP比值＞1.0组比较，aP＜0.05；与ADPN/LEP比值0.5～1.0组比较，bP＜0.05

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表3 不同代谢状态受检者的ADPN/LEP比值分布比较

2.3ADPN/LEP比值与SAA水平的相关性分析分析ADPN/LEP比值作为脂肪组织功能障碍标志物的可靠性，使用血清SAA水平作为脂肪组织功能障碍的间接标志物［9］，采用Pearson相关分析法考察两者之间的相关性。肥胖受试者的SAA水平明显高于正常BMI组（P＜0.05）。ADPN/LEP ＜0.5组的SAA水平明显高于ADPN/LEP 0.5～1.0组和ADPN/LEP ＞1.0组。根据SAA水平不同将受检者分为低SAA（＜25 mg/L）和高SAA（≥25.0 mg/L）组，结果显示高SAA组的ADPN/LEP比值明显低于低SAA组，表明ADPN/LEP比值与SAA值呈明显负相关（r＝-0.18，P＝0.033）。

2.4ADPN/LEP比值与体格检查和生化检查指标的相关性 为进一步证明ADPN/LEP比值作为脂肪组织功能障碍标志物的可靠性，比较ADPN/LEP比值与体格检查和实验室生化指标水平的相关性。结果显示，ADPN/LEP比值与BMI、腰围和体脂率的相关性高于VAI与BMI、腰围和体脂率的相关性。除LDL-C、TC、HCY、AST外，ADPN/LEP比值与其他糖脂代谢生化指标均有较好的相关性。ADPN/LEP比值与炎症指标hs-CRP、WBC、肝脂肪变性的标志AST/ALT比值相关性均优于VAI。见表4。

表4 体格检查及心血管疾病代谢指标与ADPN/LEP比值和VAI的相关性

3 讨论

本研究主要证实ADPN/LEP比值是一个可靠的脂肪组织功能障碍生物标志物，在肥胖症、糖尿病、MS患者中，ADPN/LEP比值低于下限临界点的受试者比例明显高于正常BMI组、NG组、非MS组。ADPN/LEP比值较低提示脂肪组织功能失调，表明心血管疾病风险增加，表现为全身炎症和氧化应激反应增加。同时有研究显示，ADPN/LEP比值与hs-CRP水平呈负相关，表明MS患者脂肪组织功能障碍可引起全身性炎症［7］。

ADPN/LEP比值与血清SAA水平高度相关证明其可作为脂肪组织功能障碍的可靠标志物，肥胖症患者血清中SAA水平的升高可能是功能失调的脂肪组织分泌增加的结果［18］。据报道，肥胖时功能失调的脂肪组织膨胀块是几种炎症因子的主要来源，如TMF-α、IL-6和单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1），上述分子主要由脂肪组织间质细胞生成［19］。

SAA部分由脂肪细胞表达和分泌，被认为是一种自分泌或旁分泌因子，是一种局部和全身性的促炎脂肪因子［18］。但SAA并不是常规用于临床代谢疾病诊断的标志物，因为SAA为急性时相反应蛋白，当人体发生急性感染时，SAA水平会明显增高，因此其水平不能完全反映脂肪组织功能，但肥胖受试者以及ADPN/LEP比值＜0.5的个体血清SAA水平均明显升高。尽管ADPN/LEP比值与肥胖的关系大于与代谢状态的关系，但已经证明该指标是脂肪组织炎症的良好替代指标。在这个意义上，低ADPN/LEP比值意味着脂肪组织功能障碍，在确定肥胖的情况下，伴随着代谢的变化或肥胖前期功能失调的脂肪组织增多，随着时间的推移可能会导致代谢异常的发生发展。

综上所述，ADPN/LEP比值可作为反映脂肪组织功能障碍的良好指标，ADPN/LEP比值和建议的分界点可能是肥胖和相关心血管疾病代谢风险的有效评估指标。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突