脑深部电刺激术治疗帕金森病冻结步态研究进展☆

刘金龙 李继平 张宇清

冻结步态（freezing of gait，FOG）是中晚期帕金森病（Parkinson disease，PD）患者常见的步态障碍，被定义为“尽管有行走的意愿，但是脚步的向前运动短暂性、发作性的缺失或明显减少”[1]。FOG易引起跌倒和骨折，严重影响患者的生活质量和生存寿命[2]。目前FOG药物治疗欠佳，脑深部电刺激术（deep brain stimulation，DBS）在治疗PD中逐渐成熟，已被证实能够显著缓解患者的运动症状，但对于FOG的效果仍存在争议[3-5]。研究结果之间的不一致可能是由刺激靶点、刺激参数、刺激模式以及观察时间的不同引起的。DBS对FOG的治疗，其主要选择的靶点为丘脑底核（subthalamic nucleus，STN）、苍白球内侧部（globus pallidus internus，GPi）、脚桥核（pedunculopontine nucleus，PPN）和黑质网状部（substantia nigra pars reticulata，SNr）。本文结合文献，就以上四个靶点DBS治疗PD患者FOG疗效的研究进展进行综述。

1 不同刺激参数及模式下 STN-DBS的应用

1.1 高频STN-DBS高频（大于100 Hz）是目前STN-DBS首选刺激频段。一项荟萃分析总结了双侧高频（130 Hz）STN-DBS对PD患者FOG短期和长期影响，结果表明，与基线未服药状态相比，在术后6～15个月、24～48个月和＞48个月时，开机/未服药状态下的统一帕金森病评分量表（unified Parkinson disease rating scale，UPDRS）第14项评分分别由2.26分降至0.82分、2.43分降至1.13分，2.48分降至1.38分。在开机/服药状态下，STN-DBS对FOG无改善作用[3]。KIM等[4]也得出类似结果，他们发现在未服药状态下，高频STN-DBS使FOG的发生率在术后第一年、第二年、以及最后一次随访时分别降低53%、69%和50%，严重程度分别降低80%、69%和67%。在服药状态下，高频STN-DBS可明显降低术后第一年、第二年FOG的发生率和严重程度，但是在更长期的随访中没有显示出明显效果。对于高频STN-DBS改善FOG的机制，有学者认为STN刺激可能通过抑制过度兴奋的STN神经元，减少STN附近神经元同步化，改变丘脑皮质通路的连通性，从而促进多巴胺运动系统，改善FOG[4]。也有学者[6]认为，在接受STN-DBS手术后，患者使用的多巴胺能药物剂量减少，运动波动幅度变小，也可能对FOG的改善起一定作用。

然而，一些研究发现高频STN-DBS可能会加重甚至诱发FOG。TOMMASI等[5]报告1例高频刺激加重FOG，其原因可能是由于左侧植入的电极偏前内侧，刺激电流扩散到STN前内侧，影响了从苍白球到脚桥核的γ-氨基丁酸（γ-Aminobutyric acid，GABA）能神经元，增加了对脚桥核的抑制，导致FOG加重。术后4个月重新调整左侧电极位置，在之后14个月随访内该患者未再出现FOG。ADAMS等[7]报告1例术后立即出现新发的开期FOG，该患者电极植入位置较理想，且与刺激及抗PD用药无关。推测由于植入的电极消融了Forel里的纤维，损害了从PPN到STN的投射，进而诱发FOG。MEI等[8]报告1例术后4个月出现新发的开期FOG，推测是超剂量多巴胺能刺激与DBS刺激的叠加效应导致术后开期FOG的发生，通过减少药量及改用低频刺激后开期FOG缓解。

高频STN-DBS对FOG疗效之间的差异也可能与PD患者某些临床特征相关，包括基线左旋多巴等效剂量（levodopa equivalent doses，LED）[6]、术前 FOG 严重程度[9]、FOG对左旋多巴的反应性[10]、以及抑郁状态[11]等。其中，FERRAYE等[10]发现STN-DBS改善了大部分多巴胺反应型FOG，认为STN是大多数多巴胺反应型FOG患者的合适靶点。

1.2 低频STN-DBS2008年MOREAU等[12]首次报告低频（60 Hz）STN-DBS可以改善PD患者的FOG。随后，多项研究观察到低频STN-DBS对FOG的改善。XIE 等[13]一项随机双盲交叉研究显示，60 Hz低频刺激使患者的冻结步态问卷（freezing of gait questionnaire,FOGQ）评分较130 Hz高频刺激平均降低6.3分，在长期随访中（平均14.5个月），低频刺激仍能使FOGQ评分平均降低5.3分，但总体疗效会随着时间延长而下降。低频刺激改善FOG的机制尚不清楚，一种可能的机制是刺激电流扩散到与STN邻近的PPN。高频刺激可能会对这些区域产生不利影响，而低频刺激可以改善步态和运动。另一种可能的机制是低频刺激具有克服异常神经元振荡以促进促运动γ波活动的能力[13]。最近，YIN等[14]提出一种“带宽模型”来解释STN-DBS改善FOG的潜在机制，这种带宽模拟人脑处理信息的资源，由基线占用、动态波动和带宽限制组成。STN-DBS通过降低基线占用率和提高带宽限制来治疗FOG。高频和低频STN-DBS都可以降低FOG的严重程度，且均可以用带宽模型来解释其机制。但是低频刺激有其临床应用的局限性，在低频STNDBS使用期间，约40%患者因震颤加重不得不重新接受高频刺激治疗[15]。程控医师需要结合患者临床症状，采用最佳程控策略，使患者获得最大获益。

1.3 变频刺激JIA等[16]于2015年首次报告1例接受变频刺激的PD患者，该患者于STN-DBS术后6个月出现FOG，给予变频刺激（60 Hz刺激20 s+130 Hz刺激30 s，循环刺激）后，FOGQ评分从20分降至8分，且随访4个月，FOG仍显著改善。随后对4例患者的研究发现，与高频刺激相比，变频刺激使FOG的发生次数减少了58%[17]。变频刺激改善FOG的机制尚不清楚，JIA等[17]认为恒定的STN高频刺激可能会扰乱皮层-基底节-丘脑-皮质网络中神经振荡的病理同步性。DE HEMPTINE 等[18]发现治疗性STN-DBS使运动皮层记录的γ频段频率的相位振幅耦合不同步， 而PD的临床症状可能与不同的频段有关。已有研究发现震颤与低γ振荡（30～45 Hz）有关，运动迟缓和强直与β振荡（15～28 Hz）有关，FOG与θ振荡（5～7 Hz）的突发性增加有关[19]。此外，连续使用高频刺激会导致突触抑制和异常振荡模式的发展[20]，这些发现均为变频刺激的治疗效果提供了依据。

1.4 交叉电脉冲交叉电脉冲是在一侧电极上设置2组频率相同，但触点、电压、脉宽可不同的程序进行交替刺激的程控模式。交叉电脉冲耗电量大，最初被应用在对高频刺激产生不良反应的患者身上[21]。借助于交叉电脉冲，已有多项研究发现联合刺激STN和SNr对FOG的改善（见下文STN和SNr联合刺激）。KARL等[22]提出交叉交联电脉冲（interleave-interlink, IL-IL），通过低频刺激的交叉电脉冲，在重叠区域产生两倍的高频刺激，以实现高低频的双频刺激，并首次利用这种程控模式控制76例PD患者的轴性症状，在平均22个月随访期内，仍有55例患者对这种程控模式的疗效感到满意。随后他们比较了IL-IL刺激模式和传统高频刺激模式的效果，发现与传统的高频刺激模式相比，IL-IL刺激模式可使患者的FOG评分改善21.5%（P=0.04），同时，患者的四肢症状也能得到控制[23]。这种新的程控模式为同时伴有FOG和运动症状的PD患者提供了一种新的程控思路。

2 GPi-DBS的应用

有关GPi-DBS对FOG疗效的研究较少，且结论不一。KRACK等[24]报告，在GPi-DBS术后6个月开机未服药时，患者UPDRS-II（包括“行走”、“冻结”和“跌倒”）和UPDRS-III（包括“步态”和“姿势不稳定”）的步态总评分较术前未服药状态降低5.5分，提示GPi-DBS可改善患者的步态。MEI等[25]在一项3年的长期随访中未发现GPi-DBS对步态的明显作用。祖洁等[26]报告2例低频GPi-DBS改善PD患者FOG的病例，这2例患者于GPi-DBS术后常规使用高频刺激，FOG改善不明显，后降低刺激频率至85～95 Hz，FOG较前改善，在低频刺激1年后，FOG仍能得到满意控制，FOGQ评分的改善率均大于30%。然而，GHIKA等[27]发现3例PD患者在双侧GPi-DBS术后1年出现FOG，且对药物及刺激参数的调整均无效，提示GPi-DBS可能会导致FOG。

有研究发现，GPi-DBS治疗肌张力障碍可能导致与PD患者相似的步态障碍伴FOG。SCHRADER等[28]发现6例肌张力障碍患者在双侧GPi-DBS术后出现新发的刺激相关步态障碍，表现为拖拽、起步和转弯的困难，并随着刺激电压增加进一步恶化。同样，一项针对10例肌张力障碍患者的研究发现，GPi-DBS刺激导致患者出现PD样的步态障碍和步长缩短[29]。研究证实刺激苍白球背侧可以改善PD患者的步态和少动，而刺激腹侧会使它们恶化，刺激GPi腹后部可以减轻僵硬和左旋多巴诱导的开期异动，但会恶化步态和少动，刺激最背侧的位置可以改善步态和少动，但会导致异动[28]。考虑到GPi不同刺激部位对FOG的影响可能不同的情况，未来需要进一步研究来明确GPi-DBS对FOG的疗效。

3 PPN-DBS的应用

PPN是中脑运动区的重要组成部分，在调节步态和姿势方面起着重要作用[30]。既往大多研究支持PPD-DBS对FOG具有改善作用。LIU等[31]报告1例同时接受双侧PPN-DBS和双侧STN-DBS的病例，发现PPN-DBS可以改善FOG，且在术后1年，PPN-DBS仍能使FOG评分较基线改善50%，而STN-DBS则不能改善FOG。一项随机双盲研究表明，单侧PPN-DBS可以改善FOG，显著减少至少一到两年内的跌倒次数[32]。 MESTRE等[33]研究显示，在单侧PPN-DBS术后2年，62.5%PD患者FOG有改善，UPDRS第II部分第14项冻结的中位数较术前降低1分（P=0.028），在术后4年，仍有4名患者在FOG方面持续受益。然而，最近BOURILHON等[34]对6例PD患者的研究显示，在2年长期随访中，PPN-DBS对多巴胺抵抗型FOG无明显改善作用。关于PPN刺激频率，大多数研究使用15～70 Hz的低频刺激，但也有研究使用130 Hz的高频刺激，且发现PPN高频刺激也可以显著减少FOG发生的次数和跌倒的频率[35]。尚缺乏高频和低频PPN刺激之间的比较研究。目前应用PPN-DBS治疗FOG的患者数量较少，加之患者临床特征的不同和各中心在手术方式上存在的差异，使得PPN-DBS治疗FOG富有争议。因此将来需要更大规模更长随访的研究来进一步评估PPN-DBS对FOG的疗效。

4 STN和SNr联合刺激的应用

SNr是基底节的主要输出核之一，向中脑运动区发出GABA能投射[36]。在PD中，SNr显示出病理性过度活跃，进而抑制运动网络的输出。对这个靶点的刺激旨在抑制这种过度活动[37]。CHASTAN等[38]对7例PD患者的SNr进行高频电刺激后，发现随着患者对动态姿势控制的增加，其轴性运动功能也随之改善。在单独刺激SNr的基础上，目前的研究热点是联合刺激STN和SNr。按照传统STN-DBS植入方法，电极尖端触点通常位于STN和SNr的尾部边界区域，尖端触点可以实现对SNr的刺激。WEISS等[39]比较了交叉电脉冲联合刺激STN和SNr与标准STN刺激对PD患者步态障碍的作用，发现125 Hz的交叉电脉冲可使PD患者的FOG评分较标准STN刺激分别降低7.58分（即刻刺激时）和6.09分（3周随访时）。BROSIUS 等[40]报告1例单侧STN和SNr交叉电脉冲改善行走的病例，该患者在接受双侧STN-DBS术后出现单侧（左下肢）冻结，随后左侧STN-DBS采用常规刺激，右侧分别采用125 Hz的交叉电脉冲联合刺激STN和SNr，15 Hz交叉电脉冲及常规STN刺激，发现125 Hz交叉电脉冲使患者步行4m的时间明显缩短（P＜0.001）。此外，VALLDEORIOLA等[41]对6例PD患者使用不同的频率联合刺激STN和SNr，发现高频STN（126 Hz）和低频SNr（63 Hz）联合刺激对FOG有较好的效果。根据目前的神经生理学和临床研究结果，125 Hz或63 Hz 的刺激似乎对黑质单细胞活动和抑制性突触可塑性产生了一致的影响[37]。然而，目前缺乏比较高频和低频SNr刺激的数据，未来需要更多的研究来证实SNr刺激对FOG的疗效。

5 闭环式DBS的应用

闭环式DBS是在传统DBS基础上通过检测并分析患者自身神经电生理，对脉冲发生器进行实时调节，以实现自适应性神经调控。闭环式DBS对PD运动症状的疗效已得到多项研究的证实[42-43]。FOG具有发作性的特点，研究发现FOG时STN β爆发持续时间较非FOG时延长，据此可将冻结与非冻结状态区别开来，同时也为闭环式DBS治疗FOG提供了神经电生理基础[44]。PETRUCCI等[45]首次在1例伴有FOG的PD患者身上使用闭环式STN-DBS治疗FOG，发现闭环式STN-DBS在减少FOG发生上要优于传统的开环式刺激。此外，亦有研究在5例药物难治性FOG患者上使用双侧开环式GPi-DBS改善PD症状，使用双侧闭环式PPNDBS改善FOG，术后6个月有3名患者的FOG发生次数减少超过40%，但与术前相比无统计学差异[46]。闭环式DBS治疗FOG尚处于探索阶段，未来需要进一步研究使用闭环式DBS改善FOG及其他PD症状。

6 总结与展望

近年来，随着DBS技术的不断进步，越来越多的研究开始关注DBS对FOG的作用。值得注意的是，FOG多见于PD中晚期，在应用DBS治疗PD患者FOG时，还要兼顾对震颤、肌强直及运动迟缓等症状的控制。STN和GPi是治疗PD最常选择的手术靶点[47]，在治疗FOG方面，大多数研究在STN的基础上尝试了多种刺激参数及模式对FOG的作用。其中，常规使用的高频刺激争议较大，低频刺激、变频刺激、交叉电脉冲等新型刺激参数及模式的出现为使用STN全面控制PD患者的运动症状带来更广阔的前景。相比之下，应用GPi-DBS控制FOG的研究则较少，且结论不一。对于其他靶点，PPN-DBS对FOG的作用亦存在争议，SNr-DBS和STN-SNr联合刺激的相关研究则显示出积极的效果。此外，新兴的闭环式DBS在治疗FOG上凸显出可自适应性调控的优势。总之，DBS因其靶点选择、程控模式的多样性为FOG的治疗带来更多的选择，为研究人员带来更大的探索空间，但同时也为多中心统一标准化的临床研究带来了挑战。未来需要进行多中心大样本量的随机对照临床研究，以明确不同靶点的DBS治疗FOG的有效性和可重复性，从而为PD伴FOG患者制定更科学、合理的个体化治疗方案，使其获得更好的治疗效果。