帕金森病与睡眠障碍研究进展

赵文轩 李琰华*

作者单位：310000 浙江中医药大学附属第二医院

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的神经退行性疾病，据估计，50 岁以上的成年人中有1%的人患有PD，80 岁以上的成年人中有4%患有PD。PD 的运动特征是震颤、运动迟缓和僵直。虽然运动功能障碍是PD 的标志性症状，但该疾病也与非运动症状（NMS）密切相关，后者对患者、其家人和护理者的生活产生重大负面影响，PD 的非运动症状包括抑郁、认知、日间嗜睡和睡眠障碍等。而睡眠障碍又包括快速眼动睡眠行为障碍（rapid-eye movement Sleep behavior disorder，RBD）、阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive Sleep apnea，OSA）、不宁腿综合征（restless legs syndrome，RLS）和睡眠中的周期性肢体运动（periodic limb movement in Sleep，PLMS），并可能导致患者残疾。所以了解睡眠在PD 的睡眠障碍及其在神经退行性疾病中的作用十分重要。本文就PD 常见的睡眠障碍诊断和治疗进行阐述，并讨论睡眠障碍对PD 表现的影响。

1 PD患者睡眠障碍的病因

1.1 临床因素 睡眠结构改变出现在PD 早期，在本质上是多因素疾病［1］。客观测试与多导睡眠图（PSG）表明，总睡眠时间减少和睡眠效率降低，增加入睡时间和微觉醒，和整体睡眠不完整是PD 中最频繁且持续观察到的睡眠结构变化。PD 患者的睡眠受失眠、RLS、SDB、RBD 等常见综合征的影响。也有一些患者也可报告出现夜间幻觉和生动的梦境。此外，抑郁和焦虑等情绪障碍是PD 的常见症状，会导致入睡困难、早醒或过度睡眠碎片化。

1.2 神经病理学 研究证明，黑质多巴胺能神经元变性和黑质纹状体通路多巴胺消耗是PD 的神经病理学特征，与PD 运动症状有关。然而，根据Braak 假说，PD 神经退行性变开始于脑干下部结构，并沿上升路径发展。黑质外结构（如脑干、下丘脑）和非多巴胺能神经元（如去甲肾上腺素能、胆碱能、羟色胺能等）的参与导致非运动表现，包括睡眠生理紊乱。

2 日间极度嗜睡（EDS）

白天过度嗜睡是PD 中最普遍和令人不安的非运动症状之一，据估计高达74%～81%的PD 患者受影响［2］。有研究人员提出PD 睡眠-觉醒障碍的病理生理学类似嗜睡症［3］。有研究报告称，白天过度嗜睡是PD 患者睡眠发作的主要危险因素之一［4］。PD 患者EDS 是多因素的，可能是由PD 相关症状、情绪障碍、其他睡眠综合征共存或PD 相关神经退行性改变引起的非恢复性睡眠的结果。白天过度嗜睡的病因尚不清楚。几项研究表明，多巴胺能药物的使用可能是PD 患者日间过度嗜睡的一个原因［5］。然而，其他研究表明，白天过度嗜睡与这些镇静药物无关。有研究表明，在没有PD 的老年痴呆患者中，白天暴露在强光下的时间减少与睡眠质量差和昼夜节律不同步有关，这可能会导致白天过度嗜睡。白天过度嗜睡也是一些睡眠障碍的主要后果，特别是阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）。然而，评估PD 患者日间过度嗜睡与OSA的研究未能发现这种关系。这些不同的发现促使研究人员认为PD 患者白天过度嗜睡是一种多因素现象［6］。

对于PD 患者和临床医师来说，区分疲劳和EDS 是很困难的，因为这两种症状都非常普遍，而且在本质上存在重叠。疲劳通常被定义为身体或精神上的疲惫、疲倦或缺乏精力的感觉。对此，主观嗜睡量表，如Epworth 嗜睡量表，被广泛用于评估EDS 的存在和严重程度，但与客观的嗜睡指标如多重睡眠潜伏期测试（MSLT）或清醒状态维持测试（MWT）相关性较差［7］。夜间诊断性多导睡眠图（PSG）通常用于排除导致睡眠障碍的因素，如RBD 或SDB。

在治疗EDS 中，有研究考虑使用精神兴奋剂。在一项Meta 分析中，与安慰剂相比，莫达非尼成功减少了白天的嗜睡，ESS 的平均差异为2.24［8］。相反，在一个6 个月的随机对照试验中，咖啡因在EDS 的次要终点上没有显著的临床结果。在另一项研究中，使用哌醋甲酯治疗3 个月后，ESS 有所下降。并且随后的随机交叉试验未能证明哌醋甲酯治疗12周后ESS 有显著变化［9］。虽然莫达非尼和哌甲酯的不良反应相对较少，但由于担心高血压、心动过速和潜在的心血管风险，限制了它们在老年人中的使用［10］。Pitolisant 是一种H3R逆激动剂，可促进脑组织中组胺释放，其已在PD 伴发作性嗜睡的病例中取得了一些成功［11］。但是其在黑质水平加速神经退行性变的存在风险，在广泛使用之前，应该在临床试验中仔细评估其安全性。氧酸钠用于改善PD 患者的睡眠连续性，其与客观和主观EDS 的改善有关，具有较好的耐受性［12］。但是氧酸钠的研究规模小，持续时间短，在这一人群中的安全性还没有得到很好评估。以往经验表明，氧酸钠目前仅用于治疗发作性嗜睡症的EDS，有可能被滥用或误用，并可能导致严重和潜在的致命并发症，如呼吸和中枢神经系统抑制。在非药物治疗方面，比如定时光疗法，可以通过对昼夜节律产生潜在的影响来提高白天的警觉性。最新研究发现外科植入的神经刺激器进行深部脑刺激（DBS），可以减少晚期PD 的运动症状，也被发现可以改善EDS，这可能是由于减少对多巴胺能药物的需求和改善睡眠结构所致。

3 失眠

失眠多种因素引起的常见睡眠障碍。失眠是PD 中最常见的睡眠相关障碍，影响80%～85%的患者。研究发现，失眠与运动症状、抑郁和多巴胺有关，也与一般人群中的女性性别有关［13］。其他的睡眠障碍，尤其是阻碍睡眠开始的RLS，也会导致失眠。研究发现，尽管失眠症患者的比例稳定，但随着PD 持续时间的延长，失眠症的类型发生了变化，在疾病早期，睡眠开始障碍更为常见，并在5 年的随访中有所减少，而睡眠维持困难比例，如早醒或支离破碎的睡眠，则随着时间的推移而增加。PD 失眠的治疗是十分困难的。研究表明许多分子，如eszopiclone，褪黑素和左旋多巴，对治疗失眠有显著的疗效。随机对照试验发现，与安慰剂相比，褪黑激素和eszopiclone 均改善了主观睡眠质量［14］。另一方面，尽管没有临床试验，曲唑酮经常被用来治疗PD 患者的失眠。但是曲唑酮可能与药物诱发的帕金森症、嗜睡和诸如直立性等副作用有关，因此在使用曲唑酮中应注意自主神经功能异常和姿势不稳定。

4 快速眼动睡眠行为障碍（RBD）

RBD 是一种睡眠异常，他们在快动眼睡眠（REM）睡眠期间表现出异常的肌肉活动［15］。REM 睡眠通常以最小的骨骼肌活动为特征，即肌肉张力减退，表现为颏下肌电通道的低振幅水平。RBD 的特征是快速眼动睡眠，无肌张力，即快速眼动睡眠期间肌肉活动异常增加，肌电图通道上出现相位性和/或强直性肌肉活动。RBD 可以是原发性的，也可以是特发性的，也可以是继发于神经系统疾病、自身免疫性疾病或药物诱发的。研究表明，RBD 可先于PD 的明显表现，并可与PD 的其他轻微前期症状，如嗅觉缺失、便秘和自主神经功能异常一起出现。约25%的PD 患者患有RBD，其患病率随着PD 病程的延长而增加。在RBD 中，快速眼动睡眠期间的活动范围从过度的相位肌肉抽搐到简单和复杂的行为，这些行为可能导致剧烈和暴力的运动。这些动作通常与生动的梦有关，可能导致患者或床伴受伤［16］。

所以，RBD 对病人和护理人员来说是一件非常痛苦的事情，并可能导致后续的伤害。因此，确保安全的睡眠环境在RBD 管理中至关重要。事实上，无论是在“特发性RBD”还是在帕金森病PD 中，当进行治疗时，RBD 症状似乎都有所改善。氯硝西泮能有效治疗RBD，但由于担心该药物对认知的影响，氯硝西泮已逐渐弃用。现今研究表明，高剂量的褪黑激素对RBD 也很有用，由于安全性更好，现在是优选治疗方法。研究显示，褪黑激素和氯硝西泮均有效减了RBD 症状，褪黑激素治疗患者中不良反应显著减少。

5 不宁腿综合征（RLS）和睡眠中周期性的肢体运动（PLMS）

RLS 是一种以腿部不适为特征的疾病，通常发生在晚上休息期间，并伴有活动的冲动。RLS 的诊断是基于病史，特别是对4 项标准积极反应：感觉异常导致的移动腿冲动、运动不安、运动时获得暂时缓解和夜间恶化。研究表明，高达56%的PD 患者患有RLS，这个结果比在一般人口（10%）中更高。然而，围绕PD 和RLS 之间的病因学联系存在争议。其共同的病理生理学证据表明两者对多巴胺能治疗的都有积极反应，并且表明PD 和RLS 的多巴胺回路存在潜在的功能障碍，黑纹状体系统功能障碍参与PD 和RLS，也有研究表明RLS 与特定的PD 基因突变有关。然而，在一些RLS 患者中，RLS 与缺铁状态密切相关，而PD 则与铁水平升高相关。而PLMS 是一种与RLS 密切相关的睡眠障碍，其特征是在睡眠期间发生的下肢刻板、重复运动，并导致觉醒和随后的睡眠中断。但是PLMS 与睡眠质量之间的关系存在争议。研究表明，高达30%的PD 患者在夜间出现过多的腿踢［17］。一些研究报告称，与年龄匹配的健康对照组相比，PD 患者夜间踢腿更常见。然而，其他研究并没有发现PD 人群中腿踢患病率的显著差异。

6 阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的特征是呼吸异常，包括睡眠时呼吸完全停止（呼吸暂停）和/或部分减少（呼吸暂停）。据估计，PD 患者中阻塞性睡眠呼吸暂停的患病率为20%～60%。阻塞性睡眠呼吸暂停患者的睡眠碎片化及伴随的低氧血症导致许多不良后果，包括心律失常、夜间高血压、夜间精神混乱和神经心理障碍［18］。OSA 的症状包括睡眠紊乱、白天过度嗜睡、认知能力下降和抑郁，这些症状也被认为是PD 的NMS。据报道，PD 的严重程度与OSA 的严重程度相关，一项研究发现，轻度-中度PD 患者每小时睡眠有12.2 次呼吸事件，而年龄匹配的对照组为5.7 次呼吸事件。有研究表明，OSA 与PD 患者日间过度嗜睡、夜尿症和认知障碍无关［19］。OSA 相关性间歇性低氧血症导致氧化应激和神经炎症，是PD发病的重要机制。OSA 对脑血管的影响、交感神经激活、内皮功能障碍、相关高血压、糖代谢受损和促动脉粥样硬化作用也可能导致神经变性。此外，阻塞性睡眠呼吸暂停不仅通过睡眠碎片，还通过血液动力学的改变和血脑屏障完整性改变对胶状淋巴功能造成破坏。虽然还需要进一步的研究，这些观察结果表明睡眠障碍可能导致PD 神经退行性变的进展。

7 总结与展望

睡眠相关障碍和紊乱在PD 中非常普遍，其对生活质量的影响以及运动和非运动症状的严重程度正日益被认识到。PD 患者的阻塞性睡眠呼吸暂停与更严重的运动和认知障碍有关。研究表明睡眠障碍存在于PD 的早期。RBD 似乎是神经退行性疾病的前驱症状，而OSA 可能会导致患者睡眠紊乱、白天过度嗜睡、认知能力下降和抑郁。对睡眠障碍的及时识别、诊断和治疗可以改善PD 患者的功能状态和生活质量，并有可能改变PD 疾病进展的进程。