高精度经颅直流电刺激治疗注意缺陷多动障碍患者的临床研究

王逸超 刘珺 谢洪静 张韬 张震 吴月静 罗伏钢*

注意缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）的核心认知缺陷是执行功能的损伤。执行功能位于背外侧前额叶皮质（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）［1］，其参与执行功能、调节注意力的持续和解决问题的能力，同时也对抑制控制有很大的影响。经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）通过微弱电流刺激相应的大脑皮质来调节皮质兴奋性和自发神经活动，从而改善相应脑区的功能异常［2］。但传统的tDCS 刺激，因为它会在广泛大脑区域引起电流的弥散分布，这就造成了tDCS 刺激定位的不精准。而新型的高精度经颅直流电刺激（High-Definition tDCS，HD-tDCS）近年来被提出用于解决传统tDCS 不够精确的问题，HD-tDCS 刺激电流被限制在电极下方的区域，并且对非目标区域的刺激保持在最低限度。故本研究选择HD-tDCS 作用左侧DLPFC 来比较ADHD 的临床效果及对执行功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020 年6 月至 2021 年10 月在镇江市精神卫生中心儿少门诊就诊的ADHD 患者31 例。HD-tDCS 组16 例，其中男11 例，女5 例；平均年龄（11.36±2.46）岁。Sham 组15 例，其中男11 例，女4例；平均年龄（11.22±2.39）岁。（1）纳入标准：均符合美国《精神障碍诊断与统计手册》第5 版（DSM-Ⅴ）及国际疾病分类第10 版（ICD-10）关于ADHD 的诊断标准；韦氏儿童智力测验总智商≥80；均为汉族、右利手。（2）排除标准：tDCS 治疗禁忌证：体内有金属器械植入物者；其他精神障碍和影响认知功能的器质性疾病史；既往及目前有使用过任何药物（如哌甲酯、托莫西汀等）治疗ADHD 者，或接受过其他脑刺激（如经颅磁刺激治疗等）治疗者。自制一般情况调查表，包括年龄、性别、在校成绩、发病年龄、病程等。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者家属签署知情同意书。

1.2 方法 HD-tDCS 组接受真实的刺激，而Sham 组接受伪刺激。在接受刺激之前，所有患者均先进行ADHD症状评估（Conners 父母问卷）及认知任务（IVA-CPT、WCST），以采集基线数据；之后进行HD-tDCS 刺激或伪刺激；在第5 次刺激后、第10 次刺激后以及所有刺激结束之后的第6 周，所有患者均再次重复进行上述的ADHD 症状评估及认知任务。（1）HD-tDCS：HDtDCS 采用多通道刺激转换器（Soterix Medical，4×1-C3A，US），将常规tDCS 的恒定直流电流刺激器（Soterix Medical，1×1 Low Intensity Transcranial DC Stimulator，1300A，US）传送、转换为高精度的刺激，常规tDCS产生弥散性的脑电流。HD-tDCS 的电极以4×1 环形配置在头颅上，产生限制在返回电极环内的更集中、更精确的电流。刺激部位：放置5 个直径为1 cm 的圆形Ag/ AgCl 电极，一个阳极电极放置在中心：左侧背外侧前额叶皮质（l-DLPFC）上，对应国际脑电图学会的10/20 系统标准电极定位位置：F3；四个阴极电极（即返回电极）呈正方形放置在阳极周围，距离阳极约5 cm，对应位置：F1、FC3、F5、AF3。使用HDexplorer 软件（Soterix Medical，US）进行电场模拟。模拟场强度由颜色条指示，箭头指向电流方向，长度表示电流强度。刺激参数设置：HD-tDCS 的阳极电流强度为1.0 mA，每次刺激持续时间20 min，期间有30 s 的电流增加时间和30 s 的电流减少时间，连续5 d 每天1次，休息两天后再进行连续5 d 的刺激，一共刺激10次。Sham 组接受伪刺激，患者与HD-tDCS 组进行相同的电极设置，在刺激过程中，有30 s 的电流增加时间，到达1.0 mA 后便在随后的30 s 将电流减少至0，以模拟tDCS 期间皮肤的感觉，使患者产生与真刺激相同的主观感。一个阳极电极放置在中心：左侧背外侧前额叶皮质（ l-DLPFC），对应位置：F3；四个阴极电极呈正方形放置在阳极周围，对应位置：F1、FC3、F5、AF3 模拟场强度由颜色条指示，箭头指向电流方向，长度表示电流强度（2） ADHD 症状评估：Conners 儿童行为量表父母症状问卷（Parent Symptom Questionnaire，PSQ），共48 项，包括品行问题、学习问题、心身问题、冲动-多动、焦虑和多动指数6个因子。每项条目采用四级评分法，计分采取平均分的方式。（3）认知任务：视听整合持续操作测试（Integrated Visual and Auditory Continuous Performance Test，IVA-CPT）：第一部分为视觉注意力测试：由计算机显示器屏幕呈现视觉刺激数字0～9，每次这10 个数字在屏幕上同时随机排列出现约2 s，要求患者找出特定数字（例如“3”）并选中确认，循环测试12 min；第二部分为听觉注意力测试：由计算机音箱播放听觉刺激数字0～9，每次播放一个随机数字，中间间隔约2 s，要求患者辨别听到的数字是否为特定数字，并点击确认，循环测试12 min；第三部分为视听觉组合注意力测试：每次由计算机显示器屏幕呈现一个0～9 随机数字，同时由计算机音箱播放0～9 随机数字，当屏幕显示的数字和音箱播放的数字相同时，患者点击确认，循环测试12 min。评价指标包括视觉、听觉和视听觉组合的正确反应数、虚报错误数、漏报错误数及平均反应时间。威斯康辛卡片分类任务（Wisconsin Card Sorting Test，WCST）：患者按要求选择图形，自动生成结果。首先计算机屏幕呈现4 张刺激卡片作为模板：1 个红色圆圈、2 个黄色三角形、3 个绿色五角星、4 个蓝色十字形；接着呈现128 张刺激卡片，每张卡片均有某个元素与模板卡片相同，但是在其他元素上又存在差异。测试开始后患者需要将这128 张卡片匹配归类到某一个模板卡片中，并且被告知分类结果正确与否，一旦正确分类10 张卡片后，计算机会自动切换分类标准。测试指标是完成分类的数目、错误应答数、持续性错误数、概念化水平百分率。以上认知任务均在计算机上完成，软件来源于南京伟思医疗科技有限责任公司。

1.3 统计学方法 采用SPSS 28.0 统计软件。计量资料符合正态分布以（±s）表示，采用t检验、重复测量单因素方差分析（repeated-measure ANOVA）。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般情况 各组间年龄、性别、在校成绩、发病年龄、病程等一般情况及智商比较，差异无统计学意义。

2.2 两组治疗情况 （1）两组治疗前后PSQ 评分比较：对两组PSQ 评分进行重复测量ANOVA 单因素方差分析，结果显示各因子评分均无统计学意义（P＞0.05），提示HD-tDCS 组和Sham 组的PSQ 各因子评分都不会随着干预时间而有所变化。（2）两组治疗前后执行功能测验结果比较：对两组IVA-CPT 进行重复测量ANOVA单因素方差分析，其中视觉、听觉平均反应时间：结果显示均无统计学意义（P＞0.05）。视觉、听觉、视听觉组合正确反应个数及视觉、听觉、视听觉组合漏报个数及视听觉组合平均反应时间：组内均有统计学意义（P＜0.05），但组间检验均无统计学意义（P＞0.05），提示两组的上述IVA-CPT 评价指标都随着干预时间而逐渐增加/减少（P＜0.05），但HD-tDCS 组相比Sham 组并没有更明显的增加/减少（P＞0.05）。视觉、听觉及视听觉组合虚报个数：组内、组间均有统计学意义（P＜0.05），提示两组的上述IVA-CPT 评价指标都随着干预时间而逐渐减少，且HD-tDCS 组相比Sham 组在干预第五次后、第十次后及六周后的随访都有更明显的减少。对两组WCST 进行重复测量ANOVA 单因素方差分析，完成分类的数目及概念化水平、错误应答及持续性错误：组内、组间均有统计学意义（P＜0.05），提示两组的上述WCST 评价指标都随着干预时间而逐渐增加/减少，且HD-tDCS 组相比Sham 组在干预第五次后、第十次后及六周后的随访都有更明显的增加/减少。

3 讨论

本研究结果显示两组PSQ 评分在干预前后ADHD症状没有明显的改变，说明HD-tDCS 对ADHD 整体的症状没有明显的即刻影响，即使在6 周后的随访中这一影响也并不明显，推测HD-tDCS 对ADHD 症状的效果可能是滞后的。既往的研究也说明了这一点，BRAUER等对13 项tDCS 治疗ADHD 患者的研究进行荟萃分析，部分研究表明tDCS 对受试者整体症状没有即刻的效果，但在长期持续随访中有明显滞后的效果［3］。

本研究结果显示两组IVA-CPT 视觉、听觉平均反应时间干预前后都没有变化，而两组的视觉、听觉及视听觉组合正确反应个数，视觉、听觉及视听觉组合漏报个数，视听觉组合平均反应时间，这些指标都会随着干预时间而变化，Sham 组也能有一定的进步，但HD-tDCS组没有更加明显的改变。平均反应时间反映警觉性、认知加工速度，手眼耳协调能力。漏报错误数反映患者的注意缺陷，即注意的强度和稳定性。这与既往的研究不一致，ALLENBY 等［4］对比伪刺激，使用tDCS 可提高Conners 行为量表中持续性操作任务的评分，而降低停止信号任务中的反应时间。SOFF 等对15 名12～16 岁的ADHD 使用1.0 mA tDCS 刺激左侧DLPFC，发现tDCS可改善受试者的工作记忆、提高记忆巩固能力，从而减少注意涣散和多动的症状［5］。本研究与这些相左的观点可以解释为任务的学习效应及重复效应，重复的任务本身也是一种学习，简单的学习效果可以掩盖或者达到刺激的效果。tDCS 刺激的效果还取决于受刺激区域当时的状态，有研究者推测首次tDCS 刺激和任务与患者皮层高水平的唤醒有关，由于没有完成任务的经验，这可能会将ADHD 患者皮质的活跃性设置为适当的状态，从另一方面来说，tDCS 刺激也可能会增强学习效果［6］。JACOBY 等也发现持续性操作任务并没有受到tDCS 刺激的影响，认为可能CPT 任务本身的学习效应及重复效应对过度活跃有影响［7］。

本研究结果显示两组IVA-CPT 任务中变化明显的是视觉、听觉及视听觉组合虚报个数，HD-tDCS 干预后有较明显的改善，这一效应甚至在6 周后的随访中也有体现，IVA-CPT 虚报错误数反映冲动的抑制能力，故可验证HD-tDCS 对患者的执行功能，特别是对抑制控制有一定的改善。IVA-CPT 与皮质网络信息传输与响应有明显的关联［8］。tDCS 机制的研究也印证了这一影响，tDCS 可调节兴奋性神经递质谷氨酸和抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的浓度水平。磁共振波谱研究发现，tDCS 阳极刺激后GABA 浓度水平增高，tDCS 阴极刺激后谷氨酸浓度水平降低［9］。这也说明了tDCS 的部分作用机制是通过调节皮质兴奋性和抑制性的平衡来起作用。这些假设与本研究的结果是一致的，WESTWOOD 等［10］对12 项tDCS 主要刺激ADHD 患者DLPFC 的荟萃分析表明，tDCS 对抑制控制的改善有趋势性的影响。

WCST 反映对刺激卡片和目标卡片的相似性的抽取能力，分类维度改变后，需要抑制先前规则以发现新规则的能力。本研究结果显示HD-tDCS 组在WCST 的完成分类的数目及概念化水平、错误应答及持续性错误方面，干预后都有明显的进步，说明HD-tDCS 组在反应抑制和灵活性、抽象思维及持续注意能力都得到了改善。这与既往的研究相一致，NEJATI 等对25 名ADHD儿童实施tDCS 作用于左侧DLPFC 及右侧眶额叶，并采用Go/No-Go 任务、N-back 任务、WCST 等对执行功能进行多维度测试，结果显示tDCS 作用于左侧DLPFC对包括工作记忆、抑制控制等执行功能的改善最明显，对于DLPFC 和眶额叶的联合刺激可降低反应时间、提高认知灵活性［11］。在本研究中，两组IVA-CPT 任务的反应时间、漏报数都没有明显的差别，但WCST 任务则在HD-tDCS 干预后有明显的持续注意能力、工作记忆的改善，这可解释为WCST 比IVA-CPT 有更高更复杂的难度，需要调动更多的执行功能。有研究提出虽然假设抑制控制的改善是由于刺激区域活跃性的增强引起，但很多实验并非单独刺激目标区域，例如使用大电极会引起皮质兴奋性的广泛变化，这可能导致了整体大脑唤醒水平的改变［12］，故不能单一认定就是某一区域产生的治疗作用。SOTNIKOVA 等发现在N-Back 任务中不管是电极作用下的左侧DLPFC，还是电极没有作用的左侧前运动皮质、左侧辅助运动皮质和楔前叶，tDCS 都诱导了这些区域的活跃性［13］。这些研究表明HD-tDCS是未来的研究方向，高精度的tDCS 解决传统tDCS 的局限性，使刺激电流被限制在电极下方的区域，排除非目标区域的刺激的干扰。但目前对HD-tDCS 的研究较少，且没有作用于左侧DLPFC 的研究。本研究进一步验证了tDCS 对ADHD 执行功能的效果，特别是填补了HD-tDCS 在刺激左侧DLPFC 的研究空白。