不同镇痛方式对老年胃癌患者术后认知功能及炎性因子表达的影响

祁向雯

（河南大学第一附属医院麻醉与围术期医学科，河南开封 475001）

老年胃癌患者最为有效的治疗方式为手术切除[1]，但手术创伤较大，导致术后疼痛，疼痛又将产生应激反应[2]，而过度的疼痛、应激反应将通过肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、血清C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）以及白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等多种细胞因子致老年患者易发认知功能障碍[3,4]。因此，有必要采取合适的术后镇痛方案以减少对认知功能的影响[5]。自控镇痛（patient-controlled analgesia，PCA）是临床常用的镇痛方式[6]，经静脉自控镇痛（patient-controlled intravenous analgesia，PCIA）和经硬膜外自控镇痛（patient-controlled epidural analgesia，PCEA）为主要的PCA方式。为探讨2种PCA的镇痛效果，以指导临床选择合适的镇痛方式，现前瞻性的选取我院收治的胃癌手术患者作为研究对象，并将研究结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年4月~2020年4月在河南大学第一附属医院行胃癌手术的114例老年患者作为研究对象，按随机数字表法随机分为PCIA组和PCEA组，每组各57例。PCIA组男40例，女17例；年龄65~80岁，平均年龄（69.92±1.24）岁；美国麻醉医师协会（american society of anesthesiologists，ASA）分级，Ⅰ级33例、Ⅱ级24例。PCEA组男38例，女19例；年龄65~80岁，平均年龄（70.04±1.28）岁；ASA分级，Ⅰ级34例、Ⅱ级23例。纳入标准：（1）均为腹腔镜胃癌根治术，且年龄65~80岁、手术时间180~230min；（2）临床资料完整，且选入前患者无认知功能障碍；（3）患者均知情两种镇痛方式，并自愿参与研究。排除标准：（1）硬膜外穿刺禁忌症，及阿片类药物/阿片类作用药物过敏者；（2）伴神经系统疾病，及精神疾病患者；（3）酒、激素及止痛药物依赖者。2组患者年龄、ASA分级等基线资料比较无显著差异（P＞0.05），具可比性；本研究获医学伦理委员会批准，且入试者均签署知情同意书。

1.2 方法

所有患者麻醉前0.5h肌注10mg地西泮（山西昂生药业有限责任公司，国药准字H14021559）+0.5mg阿托品（上海禾丰制药有限公司，国药准字H31021172），建立外周静脉通道，连接BY224-HXD1多功能监护仪（北京中西华大科技有限公司），无创动脉血压监测（袖带绑定非穿刺置管侧肢），PCEA组患者在麻醉诱导前于T7~8椎间隙常规穿刺置管，备用，静脉注射0.03mg/kg咪达唑仑（江苏恩华药业股份有限公司，国药准字H20031037）+3~4μg/kg芬太尼（宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H42022076）+0.1~0.12mg/kg维库溴铵（浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H19991172）+1.0~1.5mg/kg丙泊酚（北京费森尤斯卡比医药有限公司，国药准字J20070010）行麻醉诱导，诱导完成后行气管内插管，麻醉维持则吸入1%七氟醚（上海恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20070172）、静脉泵注4~5mg/（kg·h）丙泊酚+0.1~0.2μg/（kg·min）瑞芬太尼（宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H20030197），术毕静脉推注1mg新斯的明（河南润弘制药股份有限公司，国药准字H41022269）+0.5mg阿托品。

术毕连接镇痛泵，行自控镇痛：PCIA组予1.0μg/mL舒芬太尼于0.9%生理盐水稀释至100ml，负荷量2ml、背景输注速率2mL/h、锁定时间15min；PCEA组予0.125%罗哌卡因+0.5μg/mL舒芬太尼于0.9%生理盐水稀释至100ml，负荷量2ml、背景剂量2mL/h、单次PCA剂量0.5ml、锁定时间15min。2组患者均于术后48h拔除镇痛泵，且麻醉均由同一组麻醉医师完成。

1.3 观察指标

（1）镇痛效果。采用视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）对2组患者术后6h、术后12h、术后24h、术后48h的镇痛效果进行比较，以0~10分划分患者疼痛等级，0分为无痛，10分为剧烈疼痛而无法忍受，VAS得分越低示镇痛效果越好。（2）认知功能。采用简易智力状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）[7]对2组患者术前、术后1d、术后3d以及术后7d的认知功能进行评价，MMSE包括计算、极易、语言表达、阅读听力理解、读写绘画等观察项目，分数范围0~30分，以24~27分为轻度障碍、18~24分为中度障碍、低于18分为重度障碍。MMSE评分克朗巴赫（Cronbach’s）α系数=0.906，内部一致性良好。（3）炎性因子。收集2组患者术前、术后24 h静脉血，采用酶联免疫吸附法测定TNF-α、CRP以及IL-6。

1.4 统计学处理

采用统计软件SPSS 22.0处理数据，符合正态分布的计量资料采用表示，组间整体比较采用重复测量方差分析、事后多重比较LSD-t检验，两组组间比较采用独立样本t检验、组内比较采用配对样本t检验，均以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 镇痛效果

重复测量方差结果显示，2组患者VAS评分均以时间因素、组别因素以及时间和组别的交互作用均有统计学意义（P＜0.05）。事后多重比较结果显示，2组VAS评分均随时间而显著下降（P均＜0.05）；且同时点比较，PCEA组VAS评分均显著低于PCIA组（P＜0.05）。详见表1。

表1 2组患者VAS评分比较（，分）

表1 2组患者VAS评分比较（，分）

①同时点与静脉组比较，P＜0.05；②组内与术后6 h比较，P＜0.05；③组内与术后12h比较，P＜0.05；④组内与术后24 h比较，P＜0.05。

组别 术后6h 术后12h 术后24h 术后48h PCIA组（n=57） 3.77±0.63 3.96±0.50② 3.11±0.53②③ 2.81±0.40②③④PCEA组（n=57） 2.25±0.43① 2.46±0.50①② 1.98±0.50①②③ 1.74±0.50①②③④F值 F时点=144.838、F交互=6.752、F组别=315.107 P值 P时点=0.000＜0.001、P交互=0.011、P组别=0.000＜0.001

2.2 认知功能

重复测量方差结果显示2组患者MMSE评分均随时间因素、组别因素以及时间和组别的交互作用变化，差异均有统计学意义（P＜0.05）。事后多重比较结果显示：2组患者术后1d、术后3d MMSE评分均显著低于术前（P＜0.05），但PCEA组术后7dMMSE评分与术前无显著差异（P＜0.05）；且同时点比较，PCEA组MMSE评分均显著高于PCIA组（P＜0.05）。详见表2。

表2 2组患者MMSE评分比较（ ，分）

表2 2组患者MMSE评分比较（ ，分）

①同时点与静脉组比较，P＜0.05；②组内与术前比较，P＜0.05；③组内与术后1d比较，P＜0.05；④组内与术后3d比较，P＜0.05

组别 术前 术后1d 术后3d 术后7d PCIA组（n=57） 29.49±0.98 26.42±1.38② 24.49±0.98②③ 25.46±0.78②③④PCEA组（n=57） 29.54±0.85① 28.70±1.27①② 29.05±1.32①② 29.67±1.20①③④F值 F时点=263.313、F交互=323.281、F组别=331.138 P值 P时点=0.000＜0.001、P交互=0.000＜0.001、P组别=0.000＜0.001

2.3 炎性因子

2组患者术后24h与术前相比较，TNF-α、CRP、IL-6水平均显著升高（P＜0.05）；术后24h组间比较，PCEA组TNF-α、CRP、IL-6水平均显著低于PCIA组（P＜0.05）。详见表3。

表3 2组患者炎性因子比较（）

表3 2组患者炎性因子比较（）

at、aP组内比较检验值；bt、bP术前组间比较检验值；ct、cP术后24h组间比较检验值。

组别TNF-α（pg/mL）CRP（mg/L）IL-6（pg/mL）PCIA组（n=57）术前 14.42±3.46 24.37±3.29 12.80±5.73术后 24h 30.21±5.38 44.26±3.63 32.47±5.47 at值 18.637 30.652 18.747 aP值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 PCEA组（n=57）术前 14.49±3.21 24.47±3.21 13.49±5.45术后 24h 25.52±5.17 32.48±3.48 26.44±6.42 at值 13.684 12.773 11.610 aP值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 bt值 0.112 0.164 0.659 bP值 0.911 0.870 0.511 ct值 4.746 17.686 5.398 cP值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

3 讨论

胃癌发病率为消化道恶性肿瘤首位，近年来，我国老年胃癌患者呈现上升趋势[8,9]。老年患者除疾病消耗而引发免疫功能下降外，也因衰老而导致重大器官储备功能下降，进而增加了手术的风险。随着近年来医疗技术的发展和先进设备的应用，年龄并不是能否手术的决定性因素。然而，相比于其他人群，老年患者术后疼痛加剧、认知功能障碍仍是影响患者预后的重要因素[10]。机体为适应手术创伤发生代谢改变[11]，应激使得下丘脑-垂体调节轴增强，以维持内环境的稳定，但术后疼痛未进行有效的控制则导致神经冲动传入、局部炎性反应被不断放大而形成“瀑布效应”[12]，进而削弱生理储备并最终造成对机体的伤害，因此有效的镇痛尤为重要。

本组案例结果显示，PCEA、PCIA均有良好的镇痛效果，表现为随时间（以术后12h为起点）延长患者疼痛评分下降。传统肌注药物可快速消除疼痛但药物作用时间短，且多次注射易上瘾。PCA无需高频注射，通过PCA泵可进行微量注射，药物作用时间长，还可结合患者疼痛耐受力特点而适当增/减药物，也就降低了镇痛药物过量或不足的弊端[13,14]。因此，2组患者均具较好的镇痛效果。然而，同时点比较结果显示，PCEA组患者镇痛效果明显优于PCIA组患者。PCEA可通过蛛网膜下腔而作用于外周神经，PCIA则经由血脑屏障-中枢神经-脑脊液循环-脊髓的途径发挥作用，PCIA对神经作用减弱。同时，虽然高选择性μ阿片类受体激动剂-舒芬太尼易穿透血脑屏障发挥强且持久的镇痛效果，但单独应用效果有限。罗哌卡因属酰胺类局麻药物，可抑制神经细胞钠离子通道而阻断神经兴奋及传导，且作用时间长、毒性小。罗哌卡因复合舒芬太尼具有协同作用，可减少舒芬太尼药物用量及其相关不良反应。因此，PCEA镇痛效果更明显[15,16]。

镇痛效果的差异可能导致2组患者神经功能损伤和细胞因子的差异。认知功能为临床常见的术后神经系统并发症，虽然多数属一过性，但也有部分患者发生不可逆性认知功能障碍[17]。尽管麻醉应用方式与认知障碍是否具有关系仍处于争议阶段，但术后疼痛已明确为影响认知障碍的诱发因素[18]。前扣带回皮质（anterior cingulated cortex，ACC）作为与产生疼痛相关的区域，被认为是认知和运动功能的控制基础，PCEA组镇痛效果更为明显，因此术后疼痛对ACC的影响也将减少。同时，考虑到老年患者的特殊性，其认知功能的检测应当以成本低廉、操作简单、耗时短以及易于施测者掌握等为特点，因此本研究采用MMES评分评估2组患者认知功能。结果显示，PCEA组术后7d MMES评分显著高于PCIA组。另外，持续的应激反应也将通过细胞因子致海马区受损，导致发生认知功能障碍[19]。细胞因子主要分为促炎性因子和抗炎性因子2大类，当组织受损而激活痛觉感受器，痛觉过敏介质TNF-α、CRP、IL-6等促炎性因子分泌增多，抗炎性因子在促炎性因子最初产生的时候减少，而放大了痛觉过敏，在这之后则通过抗炎性因子、促炎性因子的相互作用、相互协调不断被放大[19,20]。本组案例术后24h与术前相比，TNF-α、CRP、IL-6均显著升高，显示2组患者均发生较激烈的应激反应；但术后24h同组间比较，PCEA组患者应激反应明显弱于PCIA组，即PCEA组疼痛引起的应激反应相对较弱。

总而言之，与PCIA相比，PCEA可镇痛效果更明显，可减少认知功能损害并降低应激反应相关的炎性因子表达。然而，尽管本研究显示PCEA临床效果更好，但临床实际中仍需结合治疗经验和患者需求选择合适的镇痛方式。此外，本研究也未就其他类型并发症或生化因子进行分析，并不能较全面的评价2种镇痛方式，仍需要后续更为严谨的研究。