老年认知障碍风险简易预测模型

董晓慧，吴亦影，安丽娜，桂青，吴方，李菲卡，马丽娜，王青，吴锦晖，倪秀石. 上海交通大学附属第一人民医院老年医学科，上海00080； . 上海交通大学医学院附属瑞金医院老年医学科，上海000；. 首都医科大学宣武医院老年医学科，国家老年疾病临床医学研究中心，北京000； . 首都医科大学附属复兴医院老年医学科，北京0008；. 四川大学华西医院老年医学科，国家老年疾病临床医学研究中心，四川成都600

疾病预测模型通过分析疾病相关危险因素筛选高效预测因子建立统计模型，可预测特征人群未来发生某些结局事件的概率［1］。认知障碍风险预测模型能有效识别认知障碍高危人群，进而采取个体化干预手段预防或推迟认知障碍发生。虽然国内外已建立多种认知障碍预测模型，但目前仍缺少适用于国内老年人的有效预测模型。本研究通过多中心协作，建立适用于国内老年人的认知障碍风险预测模型，为认知障碍的早期预警和干预提供重要的信息和应用技术。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究为多中心观察性研究。2020年8月—12月，选取于上海交通大学附属第一人民医院、上海交通大学医学院附属瑞金医院、首都医科大学宣武医院、首都医科大学附属复兴医院及协作的社区卫生服务中心和养老院就诊的受试者。纳入标准：（1）年龄≥60 岁；（2）病史及相关实验室检测资料完整；（3）受试者知情同意并配合完成临床数据采集、神经心理学评估及相关检查随访。排除标准：（1）严重视力、听力障碍，或重度痴呆无法配合评估调查者；（2）处于急性疾病的不稳定状态或精神疾病活动期。本研究经项目牵头单位四川大学华西医院生物医学伦理审查委员会审核（2021-965）。

1.2 研究方法

1.2.1 资料采集 采集受试者的社会人口学资料（性别、年龄、婚姻状态、文化水平和居住环境）、直系亲属痴呆史、主观认知功能下降（subjective cognitive decline， SCD）、疾病史（脑卒中、高血压、冠心病或代谢综合征等）、生活习惯（饮食习惯、吸烟史、饮酒史、体力活动、脑力活动和社交活动）、衰弱表型、4 m 直线步速以及实验室指标（血红蛋白、血肌酐、血尿酸、同型半胱氨酸、血清白蛋白和血尿素氮等）。

1.2.2 认知功能评估 评估受试者的简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination， MMSE）及蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment， MoCA）。根据美国精神障碍诊断与统计手册第四版［2］和《2018 中国痴呆与认知障碍诊治指南》［3］中有关轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）和痴呆的诊断标准，结合MMSE 及MoCA 评分情况，将受试者分为认知正常组和认知障碍组（MCI和痴呆）。

1.2.3 衰弱表型评估 根据2001年Fried 等［4］提出的衰弱表型定义，询问受试者是否存在非减肥导致的体重减轻、体能降低、步速减慢、握力下降或自我报告的疲乏感。满足上述标准≥3 项为衰弱，满足1 ～2 项为衰弱前期。

1.3 统计分析

采用SPSS 23.0 软件统计分析，计数资料采用例（%）表示，组间比较采用卡方检验；计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验。应用R 软件（4.0.4 版本）“glmnet”程序包进行LASSO 回归分析，优化选择模型预测因素；Logistic 回归分析筛选独立预测因素建立预测模型；“rms”程序包绘制风险预测诺谟图及校准图，计算模型C 指数。Bootstrapping 算法1 000 次自抽样进行内部验证，校正模型中潜在的过度拟合。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

研究共纳入546 例受试者，年龄60～103 岁，平均（78.4 ±10.0）岁。其中男性363 例（66.48%）、女性183 例（33.52%），认知障碍组250 例（45.79%）、认知正常组296 例（54.21%）。2 组间单因素分析显示，年龄、婚姻状态、文化程度、居住环境、饮食习惯、体力活动、脑力活动、社交活动、直系亲属痴呆史、SCD、4 m直线步速、衰弱表型、冠心病、脑卒中、代谢综合征、慢性肾功能不全、血红蛋白、血清白蛋白、估算肾小球滤过率、血肌酐、血尿素氮以及同型半胱氨酸差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 预测因素的筛选与模型建立

LASSO 回归分析优化筛选出18 个系数非零的影响因素。见表1。

续表

经多因素Logistic 回归分析筛选，年龄、文化程度、直系亲属痴呆史、SCD、衰弱状态、代谢综合征和低白蛋白血症均与认知障碍密切相关（P＜0.05）。将上述7 项独立预测因子纳入预测模型，绘制预测诺谟图。模型中每个预测变量均有对应评分，7 个变量评分总和即为总评分，垂直对应诺谟图下方的认知障碍风险轴，得出受试者发生认知障碍的概率。见图1。

图1 认知障碍风险预测诺谟图

预测模型校准曲线与理想模型曲线接近重合，具有良好的预测能力。见图2。

图2 认知障碍风险预测模型校准曲线

模型C 指数为0.875 （95%CI：0.847 ～0.903），bootstrapping 算法得出相对校正的C 指数为0.858，表明模型具有良好的精准度和区分度。决策曲线表明临床中应用该模型可增加受试者的临床获益。见图3。

图3 认知障碍风险预测模型决策曲线

3 讨论

痴呆已成为世界公共卫生问题之一，尚无有效的治疗方法，故认知障碍的早期识别与干预是目前的研究重点。疾病预测模型通过分析疾病相关危险因素建立统计模型，在临床实践中可以快速准确定位疾病高危人群。目前，国内外已建立多种认知障碍预测模型，大部分模型具有良好的识别性和预测性，但由于预测变量的可接受性及成本、外部验证等原因未能得到临床推广。本研究利用简捷、低成本的临床特征作为风险预测指标，采用预测诺谟图将影响因素对疾病结局的贡献程度可视化，可高效、准确读取预测结果，适用于基层医疗单位和门诊对认知障碍的快速筛查。

基于认知障碍的前期研究，本研究筛选出年龄、文化程度、直系亲属痴呆史、SCD、代谢综合征、衰弱状态以及低白蛋白血症7 项独立危险因素（P＜0.05），建立老年认知障碍风险预测模型。模型中纳入可控性危险因素（如文化程度、代谢综合征、低白蛋白血症），改善这些影响因素可降低受试者未来的发病风险［5］。

年龄和家族史是不可改变的危险因素。高龄患者由于心脑血管疾病和器官功能衰退造成血管内皮功能障碍、脑血管重构或β-淀粉样蛋白沉积等，加剧老年人认知功能衰退。痴呆家族史作为独立影响因素不仅增加了一级亲属的患病风险，也会影响二、三级亲属，相同家族史的男性较女性患病风险更高［6-7］。

教育是一种智力储备，是认知功能的保护因素。本研究显示，受试者文化水平越高，认知障碍发病率越低。教育和职业发展可增加神经储备能力，减轻阿尔茨海默病（Alzheimer's disease， AD）的严重程度，延缓AD 进展。较高文化水平人群相对更重视疾病与健康，从而影响日常生活习惯［8-9］。

代谢综合征是人体一系列的代谢异常，包括胰岛素抵抗、腹型肥胖、高血压和血脂异常，是心血管疾病相关的危险因素，会增加老年人神经退行性病变的可能［10］。中年时期肥胖、高总胆固醇水平和高收缩压与老年痴呆和残疾风险密切相关，服用抗高血压药和他汀类药物在减少血管危险因素的同时可降低痴呆风险。中年肥胖但不超重会使晚年罹患痴呆的风险增加33%，但体重管理仅能轻至中度降低认知障碍风险［5］。

SCD 是认知正常与MCI 的过渡阶段，是痴呆临床前期最早出现的症状，与β-淀粉样蛋白沉积及焦虑相关。痴呆患者确诊前16年可出现SCD，增加未来罹患MCI 和痴呆的风险［11-12］，该类患者应作为预防认知障碍的重点人群。

衰弱是一种与年龄相关的多因素临床综合征。衰弱状态的老年人日常生活能力减退，认知障碍风险增高。Fried 等［4］提出5 项衰弱表型，每增加1 项MCI的风险增加63%，其中步速减慢不仅与认知受损相关，也与痴呆进展相关［13］。步速减慢合并SCD 被称为运动认知风险综合征，患者认知功能下降的风险比单纯步速减慢或SCD 的风险更大，进展为痴呆的风险也更大［14］。

血清白蛋白反映了老年人的营养状态，低白蛋白血症可通过增加病理性β-淀粉样蛋白沉积而增加AD的风险。即使在正常范围内，个体血清白蛋白低于4.4 g／dL 时出现β-淀粉样蛋白沉积的风险较对照组高3 倍［15］。本研究中，69.96%（382／546）受试者的血清白蛋白低于正常水平。低白蛋白血症与多种疾病预后密切相关，高蛋白饮食或白蛋白替代的营养干预有助于老年人预防或治疗AD。

本研究同时存在局限性：（1）横断面研究无法确定影响因素与认知障碍之间的因果关系，需要进一步随访受试者认知功能的长期变化；（2）老年人常合并多种慢性疾病，本研究未纳入药物服用情况，无法排除药物对相关指标的影响；（3）上海和北京作为发达城市，平均受教育程度及医疗水平较高，可能对结果造成偏倚；（4）本研究利用个体临床特征作为预测因素，所得预测风险结果适用于人群认知障碍的筛查，对痴呆患者的确诊及病因仍需进一步行专科检查；（5）模型的建立虽经过内部验证具有良好的预测能力及区分性，但在临床应用前仍需在不同地域和不同文化人群中进一步外部验证。

痴呆病因复杂，危险因素众多，每个危险因素的作用并非独立，而是在整个生命过程中相互影响，共同加速认知障碍的发生发展。本研究在年龄≥60 岁的老年人群中发现，认知障碍与年龄、文化程度、直系亲属痴呆史、SCD、代谢综合征、衰弱状态和低白蛋白血症的综合作用有密切关系。利用上述危险因素建立的风险预测模型可以个体化评估受试者发生认知障碍的风险，尽早采取干预措施预防或可延缓认知障碍的发生发展。