伴有精神症状的自身免疫性脑炎的临床特点分析

苏 杭， 刘 芳， 何志义

自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis，AE)是一种对免疫治疗反应较好的免疫介导的中枢神经系统疾病。随着2007年第一例NMDAR抗体AE的发现[1]，后续的一些神经元表面抗体包括：LGI1、CASPR2、GlyR1等抗体AE也纷纷出现。AE可以发生在任何年纪，从儿童到老人，同时在男性和女性中均可发生。AE的临床表现主要包括认知障碍、抽搐发作以及精神症状等，并且精神症状通常出现在AE的起始阶段，病程越长，患者表现为精神症状的可能性越小，或者说越容易与真正的精神疾病相鉴别[2]。已经有很多研究证实了在自身免疫和精神症状两者之间存在着联系[3]。在很多AE患者中，精神症状常作为他们的第一主诉[4]。并且在一些NMDAR抗体阳性的患者中，几乎没有或很少有神经系统症状，仅表现为精神症状，有学者也将其称为自身免疫性精神疾病[5]。同时一项调查发现，在有精神症状的患者中，有超过50%的患者脑脊液中检测到了神经元自身抗体[6]。这项研究证实了自身抗体在有精神症状患者中的重要性。在出现精神症状的AE患者中，若未表现出典型的AE症状，AE被诊断出来的可能性较小。重要的是，在精神症状中，若是由自身免疫性脑炎引起的，是可以被治愈的，因此早期诊断出AE引起的精神症状是十分必要的。同时，由于精神症状的出现，使很多AE患者就诊于精神科，AE患者不能得到及时的诊断和治疗，带来不良预后。因此，本文通过对20例确诊AE的患者的精神症状进行分析，以期能寻找出不同亚型的精神症状方面的特异性表现。

1 方 法

1.1 参与对象 2019年9月到2020年12月就诊于中国医科大学附属第一医院神经内科确诊为自身免疫性脑炎患者。

1.2 研究方法 回顾性地对20例确诊为AE的患者的纸质和电子病例进行分析整理，包括患者临床资料(见表1)。通常是检测具有高度特异性的IgG自身抗体，为了研究的准确性，同时外送血清和脑脊液进行检测，抗体类型包括：AMPAR、CASPR2、GABABR、GAD65、LGI1、NMDAR、GlyR1抗体。检测抗体的方法为CBA法，即细胞基质检测法。

1.3 诊断标准 根据2017年中国自身免疫性脑炎诊治专家共识标准确诊为AE的患者[7]。

2 结 果

在20例AE患者中，最常见的抗体类型分别是NMDAR和LGI1，分别有8例(40%)、7例(35%)，其他分别为2例(10%)CASPR2抗体、1例(5%)GABAb抗体、1例GlyR1抗体，另外有1例患者同时含有LGI1和GAD65两种抗体。在AE患者的临床表现中，有13例(65%)患者出现抽搐发作。有9例患者出现精神症状(45%)，有4例(20%)患者出现意识障碍，有3例(15%)患者出现记忆力下降。其中有8例(40%)患者有发热、头痛等前驱症状。其他不典型表现包括视物成双2例、肢体活动不灵1例。

脑电图检查在20例患者中，有14例(70%)患者有脑电图异常，其中轻度异常脑电图患者有3例(15%)，中度异常脑电图有10例(50%)，重度异常脑电图有1例(5%)。

20例患者中有10例(50%)患者MRI出现异常表现。其中有3例(15%)患者表现为单侧海马/颞叶内侧高信号，其他非特异性表现为例4(20%)，有2例(10%)出现DWI示弥散受限高信号，ADC值略减低，1例(5%)DWI弥散稍高信号改变，相应ADC未见低信号改变。在8例NMDAR抗体AE患者中，出现精神症状的有5例(62.5%)，在7例LGI1抗体AE中，出现精神症状的有2例(28.6%)，在2例CASPR2抗体AE中，1例出现精神症状(50%)，在其他12例AE中未出现精神症状(见表2)。

表1 AE患者的临床资料

1.AMPAR -α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor；2.GAD65 -glutamic acid decarboxylase 65；3.NMDAR -N-methyl-D-aspartate receptor；4.LGI1 -Leucine Glioma Inactivated 1；5.GABABR -gamma-aminobutyric acid-B receptor；7.CASPR2 -contactin-associated protein-like 2；8.MRI -magnetic resonance imaging；9.DWI -diffusion weighted imaging；10.ADC -apparent diffusion coefficient；11.CBA -Cell-Based Assay；12.GlyR1 -Glycine receptor 1

表2 各亚型AE患者的临床表现

3 讨 论

在自身免疫性脑炎患者中，NMDAR抗体AE约占所有AE患者的80%，是最常见的抗体类型[8]，在本研究中的20例AE患者中，最常见的抗体类型也是NMDAR抗体，约占40%。在NMDAR抗体自免脑患者的女性患者中，有80%以上的患者表现为精神症状，其中有60%以上的患者最开始会就诊于精神科[9～12]。在NMDAR抗体AE中，精神症状多种多样并且多数是非特异性的[13]，精神症状主要包括幻视和幻听、被害妄想、抑郁或躁狂、强迫症、行为异常和睡眠障碍等[10，12]。在本研究的NMDAR抗体AE中，有62.5%的患者出现精神症状，症状包括：行为改变(烦躁易怒、暴躁、不认识家人、胡言乱语、唱歌、多动等)、被害妄想、嫉妒妄想、幻听、幻视。有研究表明，在NMDAR抗体AE中，最常见的表现是躁动，之后分别是行为异常和视听幻觉[7]。在LGI1抗体AE中，其精神症状也是非特异性的，包括抑郁，偏执，行为异常和幻视[14，15]。本研究的LGI1抗体AE中，有28.6%的患者出现精神症状，包括行为异常(双目紧闭、不能言语、问话不答、四肢不动)、精神症状(不自主苦笑)。在其他亚型的AE中，也只有1例患者出现精神症状，见于CASPR2抗体包括行为异常(大喊大叫、胡言乱语)、幻听。相关研究发现在CASPR2抗体AE中的精神症状多表现为与额叶功能障碍相关的性格改变以及幻听、幻视、被害妄想、抑郁，睡眠障碍等[16]。从本研究中可以看出，精神症状最常见于NMDAR抗体AE中。同时也证实了精神症状是非特异性的，不能依靠特异性精神症状来诊断自免脑。但也有研究发现，有些亚型的AE有着相对特异性的精神症状，如在血清抗NMDAR抗体AE患者中的在紧张症是特异性的[17]，但在本研究中并未发现。

在本研究中，出现了一些与之前的研究不同的不典型的临床表现。首先，在1例CASPR2抗体AE中，出现了视物成双的临床表现。另外，在GlyR1抗体AE中，除了出现视物成双，还出现左腿痉挛麻木、吞咽困难等表现。在第1例患者的头部MRI中：DWI示右侧顶枕叶皮质团片状、脑回状弥散受限高信号，ADC值略减低，后1例患者头部MRI未见明显异常。

在20例自身免疫性脑炎患者的10例异常头部MRI中，有3例患者出现DWI弥散受限高信号，其中2例ADC值略减低，1例ADC未见低信号。1例为双侧顶叶异常信号，1例为右侧顶枕叶皮质异常信号，1例DWI左侧基底节区斑片状弥散稍高信号改变。综合患者的临床表现，考虑为自身免疫性脑炎引起的影像学改变而不是新发的梗死灶。提醒临床医生，不能单独依靠影像学改变来判断病灶的性质。

关于自身免疫性脑炎患者精神症状出现的机制尚未明确。但已经有研究发现，在NMDAR抗体自免脑患者中，NMDA受体在边缘系统、前脑、下丘脑等部位高度表达，自免脑发生时产生的NMDA受体抗体与该受体结合，使受体数量减少，从而导致精神症状的发生[18]；LGI1抗体AE患者中，LGI1高表达于人脑海马区，起着记忆和兴奋大脑的作用，对大脑边缘系统的活动也起着至关重要的作用，因此当LGI1受到抗体攻击时，也会产生精神症状[19]；在AMPAR抗体脑炎患者中，AMPAR表达于海马、基底节等结构，调节兴奋性突触的传递，当其被免疫反应破坏时，突触传递异常从而导致边缘系统功能障碍，精神症状由此发生[20]，综合以上研究可以看出，对于自免脑患者精神症状发生的机制可以概括为：当AE不同抗体产生时，相应受体数目减少，受体存在于海马区等结构，此类结构影响边缘系统的功能，而当边缘系统受累时，精神症状随之发生。

自身免疫性脑炎患者的一线治疗方案仍然是免疫治疗。包括类固醇激素、免疫球蛋白和血浆置换；一线药物无效时，二线治疗方案也可以有效改善患者预后[21]。药物包括环磷酰胺和利妥昔单抗等免疫制剂。近年来，Schejbe等[22]研究发现在上述治疗方法无效时，应用硼替佐米的患者，临床症状得到了改善。对于AE患者精神症状的治疗，药物治疗包括奥氮平、氯硝西泮、丙戊酸钠等，但要注意锥体外系等不良反应。

总之，本研究表明不同抗体类型的AE，其精神症状无特异性，不能通过某一种精神症状的发生提示特定亚型的AE。在本研究中存在着一定的局限，由于样本含量少，除NMDAR、LGI1抗体，其他抗体类型的数量较少，无法明确精神症状与它们之间是否有特异性的关系。因此需要更多的前瞻性研究来进一步探讨AE患者中精神症状的特点和特异性。同时，本研究也提出了一个重要的问题，就是当一个患者同时出现精神症状时，要想到自免脑的诊断。