入院血清Lp-PLA2水平预测短暂性脑缺血发作后早期卒中风险

钱明月 张浩江 葛中林 于善花

连云港市第二人民医院神经内科，连云港 222000

卒中目前是世界范围内最主要的致死和致残性疾病，在我国也上升为第一位的疾病，随着我国老龄化的加剧这种情况有加重的趋势，其中缺血性卒中占据70%～80%，短暂性脑缺血发作作为缺血性卒中的重要亚型，大部分因症状轻微和预后良好易被忽视，而目前研究认为部分短暂性脑缺血发作（TIA）患者在短期内尤其是7 d内发生缺血性卒中风险为12%，90 d内发生风险最高可达20%左右［1］，因此需要临床医生以及患者高度重视TIA。目前研究认为炎性反应在缺血性卒中发生中发生重要作用已被广泛认可。脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）是一种新型的动脉硬化的炎症因子，和动脉粥样硬化的全过程密切相关，研究表明其和缺血性卒中包括TIA各个方面如卒中复发、严重程度以及预后均有密切关系［2-3］。既往研究发现Lp-PLA2、TIA和小卒中后早期血管事件有关［4］，而对于Lp-PLA2和TIA后早期卒中复发风险的关系研究较少。因此我们开展一项队列研究，旨在探讨TIA患者入院后血清Lp-PLA2浓度和其短期内出现早期卒中发生的关系。

资料与方法

1、一般资料

回顾性连续收集2015年8月至2019年11月在连云港市第二人民医院神经内科住院的TIA患者。根据患者出院3个月后随访是否发生卒中分为卒中组28例和非卒中组151例，卒中组均为缺血性卒中，出血性卒中发生为0例。患者及家属知情同意且签署知情同意书；本研究经连云港市第二人民医院医学伦理委员会批准。

2、纳入及排除标准

纳入标准：（1）符合《短暂性脑缺血发作的中国专家共识更新版（2011年）》［5］的诊断标准；（2）能够完善临床和实验室检查以及3个月后随访。排除标准：（1）入院后经头颅磁共振检查证实为脑梗死、脑出血或者蛛网膜下腔出血患者；（2）入院后证实为癫痫、低血糖以及其他非血管因素所致类TIA患者；（3）临床检查资料不全者；（4）入院前2周内有明显感染、恶性肿瘤、免疫疾病或存在严重脏器功能不全者；（5）拒绝签署知情同意书者；（6）失访患者。

3、基线资料收集

所有入组患者完善基线资料收集。（1）人口学和基线资料包括性别、年龄、ABCD2评分、高血压、糖尿病、高脂血症、卒中病史、缺血性心脏病史、吸烟史和饮酒史；（2）实验室检查：空腹血糖、糖化血红蛋白、同型半胱氨酸、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白和同型半胱氨酸和Lp-PLA2；（3）血管形态评估：数字减影血管造影（DSA）、CT血管造影术（CTA）、磁共振血管成像（MRA）或颈部血管彩超。

4、Lp-PLA2标本采集和检测

所有患者实验室检查为入院日次清晨空腹、禁烟和禁酒8 h以上抽取肘静脉血，由连云港市第二人民医院检验科完成上述检查。Lp-PLA2检测为采血后乙二胺四乙酸抗凝管混匀，静置30 min，4 000 r/min（离心半径为7 cm），离心10 min后取上清液贮存待检，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法（ELISA）测定，检测敏感度为0.1μg/L，批内变异系数为7%，批间变异系数为10%。

5、血管影像学评估

根据DSA、CTA、MRA或颈部血管彩超评估颅内外血管，狭窄率≥50%定义为存在血管狭窄；颈动脉斑块性质判定：采用连云港市第二人民医院彩色多普勒超声诊断仪入组患者进行双侧颈动脉检查，由2名副主任及以上级别的超声影像科医生共同检测，判定斑块为稳定性或非稳定性，判定不一致采用协商解决。

6、卒中发生的判定

所有TIA患者出院3个月后通过面对面或者电话随访方式确定卒中发生时间和性质，如性质不能确定根据患者住院资料确定卒中类型。

7、统计学分析

所有数据采用SPSS22.0版本数据包进行处理，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料采用M（IQR）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料采用例（%）表示，组间比较采用χ2检验或者Fisher精确检验。多变量logistic回归分析确定卒中发生的独立影响因素。采用受试者工作特征曲线（ROC）分析Lp-PLA2浓度预测TIA后早期卒中的价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1、一般资料

研究期间共纳入符合入组标准的TIA患者198例，排除入组资料不全9例、非卒中性死亡2例、失访8例，剩余179例患者纳入本次研究，卒中组28例和非卒中组151例，其中男100例，女79例，年龄为46～82（66.2±7.8）岁。

2、基线资料单因素分析

卒中组患者基线收缩压、血清Lp-PLA2水平、症状持续时间≥60 min、ABCD2评分、血管狭窄、不稳定斑块分布均高于非卒中组，而双抗血小板使用率低于非卒中组（均P＜0.05）；其他因素分布差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表1。

表1 两组短暂性脑缺血发作患者人口统计学及临床资料比较

3、多变量logistic回归分析

将表1中P＜0.1变量纳入logistic回归分析，基线收缩压、血清Lp-PLA2水平、症状持续时间≥60 min、ABCD2评分、血管狭窄、不稳定斑块、双抗血小板治疗为自变量，以卒中复发为因变量，建立多变量logistic回归分析模型，结果显示，基线收缩压、LP-PLA2、症状持续时间≥60 min、ABCD2评分、血管狭窄、不稳定斑块为卒中发生的独立危险因素，双抗血小板治疗为卒中发生的保护性因素。见表2。

表2 179例患者短暂性脑缺血发作后早期卒中风险的多变量logistic回归分析

4、Lp-PLA2预测卒中发生风险的ROC

ROC分析显示，Lp-PLA2预测卒中发生风险的曲线下面积为0.752（95%CI：0.657～0.848；Z=5.142，P＜0.001），最佳截断值为212.6μg/L，灵敏度为85.66%，特异度为52.67%，见图1。

图1 血清Lp-PLA2预测179例患者短暂性脑缺血发作后早期卒中风险的ROC

讨 论

目前由于缺血性卒中高发病率给家庭和社会带来沉重的负担引起广泛关注，TIA因症状轻微以及预后良好容易被患者以及临床医生所忽视，事实上TIA是缺血性性卒中发生的危险性最高的因素之一尤其在1周内的发生率最高，目前临床上广泛使用ABCD2评分对于TIA患者发生缺血性卒中进行危险分层病采取相应的预防措施能显著降低TIA后卒中事件的发生风险［6］，但是ABCD2评分的危险因素并不全面，因此我们开展此项研究纳入更为广泛为影响因素探讨影响TIA后卒中复发的影响因子。本研究证实基线收缩压、LP-PLA2、症状持续时间≥60 min、ABCD2评分、血管狭窄、不稳定斑块为卒中发生的独立危险因素，双抗血小板治疗为卒中发生的保护性因素。

目前研究认为TIA发生的机制主要为血流动力学和微栓塞学说，本研究证实血管狭窄、不稳定斑块为卒中发生的独立危险因素，其中血流动力学改变和血管狭窄密切相关，不稳定斑块的脱落和微栓塞也密切相关，进而证实TIA发生的上述2种机制。而目前关于炎性反应参与动脉硬化的研究得到广泛认可，高脂血症和炎性反应是动脉粥样硬化的病理生理学重要机制，魏婵娟等［7］研究证实中性粒细胞和淋巴细胞比值与TIA后卒中复发密切相关，当中性粒细胞与淋巴细胞比值为2.84是预测卒中发生的敏感度和特异度分别为80.0%和69.5%，这提示炎症因子在其中的作用也证实可以作为TIA后卒中复发的预测因素。而Lp-PLA2作为炎症因子在动脉粥样硬化中的作用主要是与低密度脂蛋白结合，促进动脉粥样硬化斑块形成，同时也可以作为斑块的水解酶，促进不稳定斑块形成以及斑块破裂脱落以及发生栓塞事件［8］。Lin等［4］研究发现血清Lp-PLA2是短暂性脑缺血发作复发和轻型卒中复发的危险因素；Zhou等［9］研究Lp-PLA2浓度和卒中的炎症程度相关。本研究在上述研究基础上单独探讨Lp-PLA2浓度在TIA患者90 d内与卒中复发的关系，研究发现Lp-PLA2浓度为212.6μg/L预测卒中发生的曲线下面积为0.752（95%CI：0.657～0.848；Z=5.142，P＜0.001），灵敏度和特异度分别为85.66%和52.67%；与此同时我们研究还发现卒中复发组存在高浓度Lp-PLA2的同时，血管狭窄和不稳定斑块的发生率也更高，支持血流动力学和微栓塞学说。

本研究还证实目前临床上对于TIA患者进行危险分层的ABCD2评分对于TIA后卒中的复发有很好的预测价值（OR=3.793，95%CI：1.759～5.183，P＜0.001），仍然是我们临床中非常实用的工具，已被多项研究证实ABCD2评分对于TIA预后的判断有实用价值［10-11］，与此同时我们把ABCD2评分进行单独比较发现症状持续时间≥60 min（OR=2.456，95%CI：1.891～4.056，P=0.047）也是TIA后卒中复发的独立危险因素，这一点值得我们思考，目前研究认为对于高危风险短暂性脑缺血发作患者双抗治疗能有效降低卒中的发生风险［12］，假如患者ABCD2评分较低但是症状持续时间≥60 min，期待后续的研究进一步证实症状持续时间≥60 min在预测TIA发生卒中中的意义。本研究纳入研究人群整体ABCD2评分偏高，也证实了双抗治疗能有效降低TIA患者卒中的复发，与研究结果相符合［12］。

本研究丰富了TIA患者临床危险分层除ABCD2评分以外还有炎症因子，该项检查简单可行临床常用，但本研究也有一定的不足之处：（1）本研究为单中心小样本回顾性研究，存在一定的选择性偏倚；（2）回归模型中影响因素纳入不全。期待高质量前瞻性研究进一步证实二者之间的关系，总之本研究证实了Lp-PLA2是短暂性脑缺血发作患者出现卒中复发的独立危险因素，且对卒中发生有一定的预测价值，临床上值得重视和推广。