慢性肾脏病患者红细胞分布宽度与左心室舒张功能不全的关系

高敏 李啟俊 蒋文功 吕路

广东药科大学附属第一医院肾内科，广州 510080

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者的心血管疾病发病率高于非CKD人群，心力衰竭（heart failure，HF）发作的风险也随着肾功能的下降而逐步增加。左心室舒张功能不全（left ventricular diastolic dysfunction，LVDD）会影响CKD患者HF的发病率和病死率。心导管检查是评估左心室舒张功能的金标准，但缺点是有创，且存在费用及设备的限制，不能常规使用。超声心动图已成为评估左心室舒张功能的重要手段，然而该检查在一些基层单位仍不能开展。

红细胞分布宽度（red blood cell distribution width，RDW）是一种简单、廉价的血液学检查的常规参数，反映循环中红细胞大小的变异性，有证据提示RDW是HF患者预后的有力预测指标，但在LVDD人群中的研究报道不多。本研究通过超声心动图评估不同分期的CKD患者的左心室结构和功能，探讨CKD患者的RDW与LVDD的相关性，评估RDW对CKD患者的LVDD的预测价值，为早期诊断和干预提供临床依据。

对象与方法

1、研究对象

选取2015年1月至2020年2月在广东药科大学附属第一医院住院并行超声心动图的成年CKD患者。采用简化的MDRD软件公式估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）。本研究为单中心的回顾性研究，研究符合临床伦理，取得广东药科大学附属第一医院伦理委员会的审核批准。排除标准：（1）急性HF；（2）急性心肌梗死；（3）心肌病；（4）严重感染；（5）持续性房颤；（6）严重心包积液；（7）严重心脏瓣膜病变；（8）CKD基础上的急性肾损伤；（9）自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮等。

2、研究方法

2.1、临床资料收集 通过电子病历系统收集患者的一般资料（年龄、性别、体质量、身高、吸烟史、原发疾病、血压等），病史（糖尿病、冠心病、高血压病等病史）、辅助检查（超声心动图检查、血常规、血生化等检查）。所有的血液样本均是清晨空腹时采集，然后送至院内检验科及核医学科放免室进行化验。使用深圳迈瑞BC-6800全自动血液细胞分析仪检测血常规，使用日本HITACHI 7180型全自动生化分析仪检测血清白蛋白（ALB）、肌酐（SCr）、尿酸（UA）、血清钙（Ca）、磷（P）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、高敏C反应蛋白（hs-CRP）、胱抑素C（CysC）、高敏肌钙蛋白I（hs-CTnI），使用美国雅培i2000SR全自动化学发光免疫分析仪测量脑钠肽（BNP），使用瑞士罗氏Cobas e601型全自动电化学发光免疫分析仪检测全段甲状旁腺激素（iPTH）和血清铁蛋白（SF）。

2.2、超声心动图检测心脏结构和功能 超声心动图由广东药科大学附属第一医院心脏超声科的医生操作，使用美国PHILIPSSONOS 5500彩色超声多普勒测定左心室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness，LVPWT）、左心室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic dimension，LVDd）、E峰减速时间（Edeceleration time，DT）、收缩末期容积（end-systolic volume，ESV）、舒张末期容积（end-diastolic volume，EDV）、每搏输出量（stroke volume，SV）、缩短分数（fractional shortening，FS）、室 间 隔 厚 度（interventricular septal thickness，IVST）、二尖瓣血流舒张早期与瓣环运动峰值速度比值（E/e′）、二尖瓣环舒张早期运动速度（e′）、二尖瓣血流的舒张早期和晚期速度峰值比值（E/A），推算左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）。根据Devereux和Reichek公式计算左心室心肌重量指数（left ventricular mass index，LVMI）：公 式①LVM（g）=1.04×［（IVST+LVPWT+LVDd）3-LVDd3］-13.6；公式②体表面积（BSA）（m2）=0.006 1×身高（cm）+体质量（kg）-0.152 9；公式③LVMI（g/m2）=LVM/BSA。根据2016年欧洲心脏协会颁布的专家共识［1］及2018年中国心力衰竭诊断和治疗指南［2］综合评定，本文LVDD的诊断标准为：LVEF正常的患者符合以下条件两项以上：1.平均E/e′≥13；2.e′平均值（室间隔和游离壁）＜9 cm/s；3.三尖瓣最大反流速度＞2.8 m/s；4.左 房 容 积指 数＞34 ml/m2；5.LVMI≥115 g/m2（男 性）或95 g/m2（女性）。

3、统计学方法

应用SPSS 23.0统计软件包进行统计学分析，P＜0.05表示差异有统计学意义。连续变量进行正态性检验，依据数据分布类型，呈正态分布的计量资料使用均数±标准差（±s）进行统计描述，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料使用中位数（第25百分位数，第75百分位数）进行统计描述，组间比较采用非参数秩和检验；计数资料采用百分率表示，两组间比较使用卡方检验。采用Spearman秩相关进行相关性分析。LVDD的影响因素分析采用二分类logistic回归分析。使用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）和 曲 线 下 面 积（area under curve，AUC）评估RDW对LVDD的预测价值。

结 果

1、两组患者的一般资料

纳入132例患者，其中CKD 1～2期6例、CKD 3期25例、CKD 4期21例、CKD 5期80例。左心室舒张功能正常组有59例，LVDD组有73例，LVDD发生率为55.3%。患者的原发病包括：糖尿病肾病52例（39.4%）、高血压性肾病10例（7.5%）、慢性肾小球肾炎62例（46.9%），其他原因包括梗阻性肾病、高尿酸性肾病和骨髓瘤肾病共8例（6.1%），原发病在两组间的差异无统计学意义（P＞0.05）。LVDD组收缩压较左心室舒张功能正常组高（P=0.030），LVDD组合并冠心病的患者较非LVDD组的多（P=0.037），两组间在年龄、性别、舒张压、BMI、高血压、糖尿病、血液透析、吸烟史方面差异无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 两组慢性肾脏病患者的基础资料比较

2、两组间生化指标的比较

LVDD组RDW水平较非LVDD组明显升高（P=0.028），两组在Hb、UA、eGFR、ALB、TC、TG、HDL、LDL、CysC、SF、iPTH、Ca、P、Ca×P等方面差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

表2 两组慢性肾脏病患者的生化指标的比较

3、两组间超声心动图相关指标的比较

两 组 在LVDd（P=0.001）、e′（P=0.004）、LVMI（P=0.010）、ESV（P=0.050）、EDV（P=0.001）、SV（P=0.001）、E/e′（P=0.001）方面差异均有统计学意义，其中LVDD组患者LVMI、E/e′明 显 高 于 非LVDD组，e′低 于 非LVDD组，见表3。

表3 两组慢性肾脏病患者的超声心动图相关指标的比较[M（P25，P75）]

4、RDW与临床指标的相关性分析

E/e′（r=0.205，P=0.019）、IVST（r=0.333，P＜0.001）、P（r=0.175，P=0.048）、Ca×P（r=0.248，P=0.005）、CysC（r=0.431，P＜0.001）、BNP（r=0.304，P=0.015）与RDW呈正相关，eGFR（r=-0.293，P=0.001）、Hb（r=-0.255，P=0.003）与RDW呈负相关。LVEF、LVMI、Ca、ALB、iPTH等指标与RDW无明显相关。

5、E/e′与临床指标的相关性分析

LVDd（r=0.218，P=0.012）、LVMI（r=0.181，P=0.046）、ESV（r=0.258，P=0.003）、EDV（r=0.219，P=0.012）、E/A（r=0.429，P＜0.001）、P（r=0.193，P=0.048）、Ca×P（r=0.109，P=0.005）、CysC（r=0.215，P＜0.001）、RDW（r=0.205，P=0.019）与E/e′呈正相关。e′（r=-0.277，P=0.002）、eGFR（r=-0.384，P=0.001）、Hb（r=-0.350，P=0.003）、TC（r=-0.246，P=0.011）、LDL（r=-0.194，P=0.046）与E/e′呈负相关。LVEF、DT、BNP、CTnI、SF、UA、HLD、TG等指标与RDW无明显相关。

6、多因素logistic回归分析

以LVDD为因变量，以UA、收缩压、冠心病、iPTH、Hb、eGFR、LVMI、ALB、RDW为自变量评估其对研究对象发生LVDD的影响，最终，得出的logistic模型差异有统计学意义（P＜0.05），该模型能正确分类80.4%的研究对象，模型的灵敏度为80.0%，特异度为80.6%。多因素logistic回归分析显示RDW是LVDD的危险因素，Hb是LVDD的保护因素，见表4。

表4 132例慢性肾脏病患者左心室舒张功能不全危险因素的logistic回归分析

7、ROC分析

为了评估RDW对CKD患者LVDD的预测价值，我们进行了ROC分析，结果显示：RDW的AUC为0.612，差异有统计学意义（P=0.028）。RDW预测LVDD的灵敏度为78.9%，特异度为50.8%。见图1。

图1 红细胞分布宽度（RDW）对132例慢性肾脏病患者左心室舒张功能不全预测价值的受试者工作特征曲线（ROC）

讨 论

心血管疾病是影响CKD患者寿命和生存质量的关键因素。经年龄校正后，CKD患者的心血管疾病病死率仍高于普通人群10～20倍。HF是CKD患者常见的心血管并发症，65岁及以上的CKD患者的HF患病率接近26%，而无CKD的患者的HF患病率为6%。心脏舒张功能不全占心血管并发症的40%～60%，即使在早期的慢性肾功能不全患者中，也观察到LVDD。舒张性HF，又称射血分数保留型或射血分数正常型HF，是指患者有气促、呼吸困难、水肿等HF的症状、体征，左心室收缩功能正常，但存在LVDD的证据（如左心室充盈压升高、左心室充盈异常）。本研究发现超过一半的CKD患者存在LVDD，CKD 1～3期的患者的LVDD患病率也超过30%。目前CKD合并LVDD的具体机制仍不明确，可能的原因包括内皮功能障碍、炎症级联反应、尿毒症毒素、继发于压力超负荷的心脏重塑等。相对于收缩性HF，糖尿病在舒张性HF患者中更为常见［3］。糖尿病患者的高胰岛素血症、循环脂肪因子、细胞因子以及氧化应激会导致微血管疾病、血管炎症和内皮功能障碍，促进舒张性HF的形成。本研究也发现，LVDD组高血压、糖尿病的患病率高于非LVDD组，但可能由于样本量不足，两组差异无统计学意义。

超声心动图是无创评估左心室舒张功能的基础检查。在临床工作中，E/e′比值常被作为简便的评价左心室舒张功能的指标。E/e′值可预测CKD患者LVDD等心血管事件发生率及其病死率［4］，同时，E/e′值也是评价血液透析患者左心室舒张功能的可靠指标［5］。本研究发现E/e′与LVMI呈正相关，LVMI作为左心室肥厚的一项主要指标，间接反映了心脏重塑的严重程度，随着左心室肥厚的进展，心肌细胞外基质明显增加，功能性心肌细胞被纤维化瘢痕组织代替，引起心肌纤维化，导致左心室顺应性降低和左室舒张功能受损。

RDW是一种简单、易获得的血液检查的常规参数，大多数实验室的RDW的正常值范围是11%～15%。RDW降低无临床意义，而RDW升高则反映了红细胞体积异质性升高，提示红细胞功能受损或寿命改变。RDW不仅是区分贫血病因的有效指标，RDW还和冠心病、HF、心房纤颤、脑卒中、外周动脉疾病、脓毒血症等疾病的预后有关［6-8］。RDW对包括收缩性HF在内的各种心血管疾病的预后均具有重要的预测作用。随着RDW的增大，CKD患者及血液透析患者的全因死亡率也增加［9-10］。有研究表明，舒张性HF患者的RDW水平升高，且与脑钠肽前体（NT-proBNP）和左心室充盈压升高有关［11］。Senthong等［12］的研究发现，RDW与左心室舒张末期压力、BNP密切相关，RDW有助于识别LVDD的患者。本研究表明，LVDD组的RDW水平高于非LVDD组，logistic回归分析显示RDW与LVDD独立相关，RDW每增加1%，CKD患者LVDD的风险增加0.247倍。成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor 23，FGF23）是一种骨骼衍生的磷调节激素，在CKD患者的钙、磷和维生素D代谢中起重要作用，FGF23可能参与了导致充血性HF的心脏病理性肥大的进展，FGF23与CKD患者的心血管疾病病死率和全因死亡率之间也存在关联［13-14］。RDW增大与FGF23裂解增加相关，而铁代谢及炎症可能是FGF23与RDW之间相关性的潜在机制［15］。此外，本研究显示RDW预测LVDD的AUC为0.612，灵敏度78.9%，特异度50.8%，单独检测RDW对CKD患者并发LVDD的预测价值有限，临床上应联合其他指标综合评估CKD人群的左心室舒张功能。

本研究所得的样本数量小，且为单中心研究，存在一定的偏倚，尚需更多的研究，尤其是前瞻性研究来证实RDW在CKD患者并发LVDD的作用，以便为临床早期发现和干预LVDD提供理论依据。总之，CKD患者较容易发生LVDD，检测RDW对于预测CKD患者并发LVDD有一定的价值。